Note ABES Analyse de la contribution des inflammasomes et de l’interleukine-1β dans un modèle murin d’inflammation microcristalline Analysis of the contribution of inflammasomes and interleukin-1β in a murine model of microcrystalline inflammation Goutte Inflammasomes Interleukine-1β Interférons Imiquimod Gout Inflammasomes Interleukin-1β Interferons Imiquimod 572.8 615.7 616.7 Articulations Inflammation Pharmacologie articulaire Immunomodulateurs Récepteurs -- Effets des médicaments Inducteurs d'interféron Interleukines La goutte est une maladie inflammatoire particulièrement prévalente causée par la formation de dépôts articulaires et péri-articulaires de cristaux d’urate monosodique (UMS ou MSU) et dépendante de la cytokine interleukine-1β (IL-1β). En 2006, l’inflammasome NLRP3 a été montré comme nécessaire pour la maturation de l’IL-1β, in vitro, en réponse aux cristaux de MSU. Néanmoins, sa nécessité in vivo est un sujet de controverse. Mon travail de thèse a porté sur la caractérisation d’un modèle murin d’inflammation aiguë uratique et l’analyse de la contribution des inflammasomes dans cette pathologie. J’ai d’abord montré que notre modèle par injection sous-cutanée de cristaux de MSU donne lieu une forte inflammation des tissus mous comme cela est souvent observé lors des crises de goutte chez l’Homme. L’emploi de souris invalidées génétiquement et d’inhibitions pharmacologiques m’a permis de décrire son indépendance vis-à-vis de plusieurs composants des inflammasomes et confirme le rôle majeur de l’IL-1β. De manière intéressante, j’ai ensuite montré qu’il est possible de réduire fortement l’inflammation dans ce modèle par un traitement topique à base d’imiquimod (crème ALDARA®), un ligand synthétique de TLR7. Des expériences réalisées in vivo et in vitro m’ont permis de relier l’effet de l’imiquimod à une baisse importante de l’Il1b au niveau transcriptionel, via une signalisation faisant probablement intervenir les interférons de type I et possiblement le facteur RUNX3. Mes données montrent donc que la production d’IL-1β, dans ce modèle, est visiblement indépendante de NLRP3 mais peut être fortement abaissée par l’application topique d’imiquimod. L’imiquimod pourrait ainsi représenter une piste thérapeutique attractive. Gout is a prevalent inflammatory disease caused by the deposition of monosodium urate crystals (MSU) in articular/periarticular areas, which strongly depends on interleukine-1β (IL-1β). In 2006, the NLRP3 inflammasome has been shown to perform IL-1β maturation in vitro after MSU crystal exposure. However, its in vivo dependence is still matter of controversy. In my thesis project, I focused on the characterization of a murine acute uratic inflammation and analysed the contribution of inflammasome components. I first showed that the subcutaneous injection of MSU crystals in mice generate a strong soft tissue inflammation as observed in human gouty crises. Then, by using genetically-modified mouse lines and pharmacological inhibitions, I demonstrated that this model is inflammasome-independent, while still requiring IL-1β secretion. Interestingly, I observed that the topical application of imiquimod (ALDARA® cream), which is a synthetic TLR7 ligand, strongly dampens inflammation. In vivo and in vitro experiments further demonstrated that this effect is linked to reduced Il1b gene expression, which linkely involves type I interferon signaling and eventually the transcription factor RUNX3. Altogether, my results show that IL-1β production is NLRP3-independent in this mouse model but can be strongly decreased by topical application of imiquimod. Therefore, imiquimod might be an attractive therapeutic option for gouty patients. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 48676523 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-03738030 application/pdf 31067467 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/MARIOTTE_Alexandre_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ016/abes https://theses.hal.science/tel-03738030 https://theses.hal.science/tel-03738030 https://theses.hal.science/tel-03738030 Mariotte Alexandre 1992-11-28 FR 240517830 https://theses.fr/2019STRAJ016 2019STRAJ016 https://doi.org/10.70675/a0030690z0fbaz4e0fz8980z7910c5eecd21 2019-03-26 Immunologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Georgel Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 160451914 Lioté Frédéric MADS_PRESIDENT_DU_JURY 033383227 Georgel Philippe MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 160451914 Lioté Frédéric MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 033383227 Gabay Cem MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 198274742 Gros Frédéric MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 112203280 Lioté Frédéric MADS_RAPPORTEUR_1 033383227 Gabay Cem MADS_RAPPORTEUR_2 198274742 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175164703 255203 ddc:570 ddc:610 Georgel Philippe Lioté Frédéric Georgel Philippe Lioté Frédéric Gabay Cem Gros Frédéric Lioté Frédéric Gabay Cem École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg) PDF 48676523 confidentialité 2019-03-26 2022-03-31 confidentialité 2019-03-26 2022-03-31 restriction 2019-03-26 2022-03-31 confidentialité 2019-03-26 2022-03-31 confidentialité 2019-03-26 2022-03-31