Note ABES The CHD4 NuRD complex links epigenetics to glycolytic flux and proliferation of melanoma and a variety of cancer cells Le complexe de remodelage de la chromatine CHD4/NuRD associe régulation épigénétique, flux glycolytique et prolifération dans les cellules de mélanome et d’autres cancers NuRD Remodelage de la chromatine Citrullination Épigénétique Glycolyse Cancer NuRD Chromatin remodelling Citrullination Epigenetics Glycolysis Cancer 572.8 616.99 Épigénétique Cancer Génétique Facteurs de transcription Chromatine Glycolyse Citrulline Complexe Mi-2/NuRD Le complexe de remodelage de la chromatine NuRD, composé des sous-unités catalytiques CHD3 et CHD4, est un régulateur épigénétique de l’expression génique. Nos résultats montrent que NuRD s’associe avec les facteurs de transcription essentiels du mélanome que sont MITF et SOX10. Cependant, malgré une association physique et une co-localisation génomique, CHD4/NuRD ne semble pas agir comme un cofacteur important pour MITF ou SOX10. Néanmoins, la répression de CHD4 conduit à un ralentissement de la prolifération et déréprime l’expression des enzymes PADI1 et PADI3 dans les cellules de mélanome ainsi que dans de nombreux types de cellules cancéreuses. Ainsi, l’induction de ces enzymes, responsables de la conversion des arginines en citrullines, entraîne la citrullination spécifique de PKM2, une enzyme glycolytique essentielle, diminuant ainsi sa sensibilité aux inhibiteurs allostériques, et donc altérant l’équilibre physiologique entre activateurs et inhibiteurs de l’enzyme. L’ensemble de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence une nouvelle voie reliant, d’une part la régulation épigénétique de l’expression de PADI1 et PADI3 par CHD4/NuRD ainsi que la reprogrammation de la régulation allostérique de PKM2 via la citrullination d’arginines, au flux glycolytique et au contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses d’autre part. The Nucleosome Remodelling and Deacetylation (NuRD) complex is an epigenetic regulator of gene expression that includes two mutually exclusive ATPase subunits CHD3 and CHD4. Our results show that NuRD associates with essential melanoma cell transcription factors namely MITF and SOX10. However, despite their physical association and genomic co-localization, CHD4-NuRD does not appear to act as a cofactor for MITF or SOX10 regulated gene expression. Nevertheless, CHD4 silencing leads to a slow growth phenotype and de-represses the expression of PADI1 (Protein Arginine DeIminase 1) and PADI3, two enzymes involved in converting arginines to citrullines in melanoma and multiple types of cancer cells. Increased expression of PADI1 and PADI3 enhances citrullination of arginines within the key glycolytic regulatory enzyme PKM2 then promoting excessive glycolysis, lowering ATP levels and slowing down proliferation. PKM2 citrullination lowers its sensitivity to allosteric inhibitors thus shifting equilibrium towards allosteric activators thereby bypassing the normal physiological regulation of glycolysis. Overall, our results lead to describe a novel pathway linking, epigenetic regulation of PADI1 and PADI3 expression by CHD4/NuRD and reprogramming of PKM2 allosteric regulation through arginines citrullination, to glycolytic flux and cancer cell proliferation. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 29073208 Université de Strasbourg Strasbourg 2019-12-31 https://theses.hal.science/tel-03510186 application/pdf 147154646 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/COASSOLO_Sebastien_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ039/abes https://theses.hal.science/tel-03510186 https://theses.hal.science/tel-03510186 https://theses.hal.science/tel-03510186 Coassolo Sébastien 1992-01-14 FR 241520622 https://theses.fr/2019STRAJ039 2019STRAJ039 https://doi.org/10.70675/9113b442z6468z4090z8465z4b948d9fa81b 2019-09-30 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Davidson Irwin MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 075977249 Keyes William M. MADS_PRESIDENT_DU_JURY 240793668 Davidson Irwin MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 075977249 Keyes William M. MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 240793668 Bertolotto Corine MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 088567036 Goding Colin MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 157427307 Lanfrancone Luisa MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 241520711 Bertolotto Corine MADS_RAPPORTEUR_1 088567036 Goding Colin MADS_RAPPORTEUR_2 157427307 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Davidson Irwin Keyes William M. Davidson Irwin Keyes William M. Bertolotto Corine Goding Colin Lanfrancone Luisa Bertolotto Corine Goding Colin École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 29073208 confidentialité 2019-09-30 2021-09-30 confidentialité 2019-09-30 2021-09-30 confidentialité 2019-09-30 2021-09-30 confidentialité 2019-09-30 2021-09-30