Evaluation of innovative platinum compounds as antitumor agents combining chemotherapy and immunotherapy
Evaluation de composés innovants à base de platine pour un traitement antitumoral combinant la chimiothérapie et l’immunothérapie
Dérivés de platine
Chimiothérapie
Mort immunogène
Adjuvant
Immunothérapie
Platinum derivatives
Chemotherapy
Immunogenic cell death
Adjuvant
Immunotherapy
615.5
616.99
Cancer -- Thérapeutique
Immunothérapie anticancéreuse
Adjuvants immunologiques
Carbènes N-hétérocycliques
Dérivés
Les agents chimiothérapeutiques à base de platine (II) actuellement utilisés en clinique ont de nombreux effets secondaires limitant ainsi leur utilisation. Voilà pourquoi, nous avons décidé de développer des composés innovants à base de platine : les carbènes N-hétérocycliques liés au platine et associés au polyéthylèneimine. Nous avons évalué leur activité cytotoxique ainsi que leur effet sur le système immunitaire étant donné que certains dérivés de platine commercialisés sont capables d’activer le système immunitaire. Après avoir testé différents conjugués, nous avons sélectionné un candidat qui présente un profil cytotoxique important in vitro et in vivo, tout en limitant les effets secondaires : le NHC-Pt(II)-PEI30. Ensuite, nous avons pu montrer que ce complexe était également capable de favoriser l’apoptose de cellules souches cancéreuses de glioblastome, des cellules responsables de la réapparition de plusieurs cancers et résistantes à de nombreux traitements anticancéreux. Finalement, nous avons constaté que le NHC-Pt(II)-PEI30 seul induisait seulement une faible mort immunogène des cellules cancéreuses, limitant ainsi l’activation du système immunitaire. Voilà pourquoi, nous avons associé notre composé de platine à un adjuvant pour augmenter la réponse immunitaire antitumorale. Ces résultats suggèrent que notre composé innovant à base de platine (II) constitue un outil intéressant pour combiner la chimiothérapie et l’immunothérapie.
Platinum(II)-based chemotherapeutic agents, which are actually used in clinics, have numerous side effects, thus limiting their use. That is why, we decided to develop innovative platinum compounds: N-heterocyclic carbene-platinum complexes associated with polyethylenimine. We assessed their cytotoxic activity and their effect on the immune system, as some commercially available platinum derivatives are able to activate the immune system. After evaluation of various conjugates, we selected one candidate displaying an important cytotoxic profile in vitro and in vivo, but with few side effects: NHC-Pt(II)-PEI30. Moreover, we showed that this complex was able to induce apoptosis of glioblastoma-derived cancer stem cells, which are resistant to numerous anticancer therapies and are responsible for cancer relapse. Finally, we observed that NHC-Pt(II)-PEI30 alone only induced a weak immunogenic cell death, limiting this way the activation of the immune system. That is why, we associated our platinum compound with an adjuvant in order to enhance the antitumor immune response. These results suggest that our innovative platinum(II) compound displays interesting properties for the combination of chemotherapy and immunotherapy.
Electronic Thesis or Dissertation
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Université de Strasbourg
Strasbourg
2020-12-31
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Wantz
May
1991-11-27
FR
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https://theses.fr/2019STRAJ053
2019STRAJ053
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2019-09-20
Immunologie
Strasbourg
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Doctorat
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Chémo-biologie synthétique et thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
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Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg)
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