Note ABES Pathophysiological mechanisms involved in amyotrophic lateral sclerosis caused by mutations in the FUS gene Mécanismes physiopathologiques de la sclérose latérale amyotrophique causée par des mutations du gène FUS Sclérose latérale amyotrophique Système cholinergique Synapses Autorégulation FUS Démence frontotemporale Amyotrophic lateral sclerosis Cholinergic system Synapses Autoregulation FUS Frontotemporal dementia 572.8 616.83 Sclérose latérale amyotrophique Physiopathologie Épissage alternatif Système cholinergique Facteur G d'élongation de la chaîne peptidique La sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives incurables. Même si ces deux maladies sont distinctes, elles sont liées par une série de facteurs cliniques, génétiques et histologiques donnant lieu à ce qu’on connaît comme le continuum SLA-DFT. Des mutations du gène FUS sont liées à la SLA, et des défauts de la protéine FUS sont retrouvés dans la DFT, les deux caractérisées par la formation d’agrégats de FUS.Nous avons étudié les mécanismes d’autorégulation de FUS dans un modèle murin, par l’activation d’une voie alternative d’épissage en insérant un transgène FUS humain sauvage, ce qui nous a permis de potentiellement élucider de nouvelles pistes envisageant des thérapies géniques. De plus, nos souris développent des symptômes liés à la DFT. Nos résultats indiquent une altération des synapses corticales qui pourraient être à l’origine des défauts comportementaux que nous avons observés, ainsi que des défauts du système cholinergique. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia (FTD) are two untreatable neurodegenerative diseases. Even thought they are two distinctive diseases, they share a series of clinical, genetic and histological hallmarks, thus defining the ALS-FTD continuum. Mutations in the FUS gene have been linked with ALS, whereas alterations in FUS proteins have been detected in FTD patients. Both diseases are characterized by the presence of cytosolic FUS aggregates.We have studied the autoregulation mechanisms of FUS in a mouse model via de activation of an alternative splicing pathway by the insertion of a human wild-type FUS transgene, which has allowed us to potentially elucidate new therapeutic approaches by gene therapy. Furthermore, our mice develop FTD-like symptoms. Our results suggest an alteration in cortical synapses which could originate the observed cognitive and behavioural deficits, accompanied by alterations in the cholinergic system. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 16875911 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-03920266 application/pdf 99272484 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/Sanjuan-Ruiz_Inmaculada_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ056/abes https://theses.hal.science/tel-03920266 https://theses.hal.science/tel-03920266 https://theses.hal.science/tel-03920266 https://theses.hal.science/tel-03920266 https://theses.hal.science/tel-03920266 Sanjuan Ruiz Inmaculada 1990-07-10 ES 248224913 https://theses.fr/2019STRAJ056 2019STRAJ056 https://doi.org/10.70675/190e33e1z5c4bz4e97z870fzb32dd15b3e0b 2019-09-27 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Dupuis Luc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 076496422 Mathis Chantal MADS_PRESIDENT_DU_JURY 085518379 Dupuis Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 076496422 Mathis Chantal MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 085518379 Buée-Scherrer Valérie MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 118193910 Kabashi Edor MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 203878639 Latouche Morwena MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 119149796 Buée-Scherrer Valérie MADS_RAPPORTEUR_1 118193910 Kabashi Edor MADS_RAPPORTEUR_2 203878639 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175167508 223036 ddc:570 ddc:610 Dupuis Luc Mathis Chantal Dupuis Luc Mathis Chantal Buée-Scherrer Valérie Kabashi Edor Latouche Morwena Buée-Scherrer Valérie Kabashi Edor École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg) PDF 16875911 confidentialité 2019-09-27 2022-09-27 confidentialité 2019-09-27 2022-09-27 confidentialité 2019-09-27 2022-09-27 confidentialité 2019-09-27 2022-09-27