Note ABES Genome-wide analyses of signaling pathways controlled by steroid receptors Analyses à l'échelle du génome des voies de signalisation contrôlées par les récepteurs stéroïdiens Glucocorticoïdes Épigénétique Myogenèse Facteurs de transcription Cellules C2C12 Modifications des histones Promoteur Enhancer Sélectivité des récepteurs Spécificité tissulaire Prostate Voies anaboliques/cataboliques Masse/force musculaire Myofibres Muscle squelettique ARE GRE AR GR Androgènes Glucocorticoids Epigenetics Myogenesis Transcription factors C2C12 cells Histone modifications Promoter Enhancer Receptor-selectivity Tissue-specificity Prostate Anabolic/catabolic pathways Muscle mass/strength Myofibers Skeletal muscle ARE GRE AR GR Androgens 572.8 Glucocorticoïdes Récepteurs Androgènes Récepteurs Génomique Transcriptome Transduction du signal cellulaire Les androgens(ADs) et les glucocorticoïdes (GCs) sont des hormones stéroïdiennes qui exercent des effets pléiotropes chez les mammifères. Leurs effets sont relayés par deux récepteurs nucléaires, le récepteur des androgènes (AR) et le récepteur des glucocorticoïdes (GR), respectivement. Même si les GCs sont fréquemment utilisés pour traiter les maladies inflammatoires et les antiandrogènes pour le cancer de la prostate, les traitements à long terme induisent des effets secondaires majeurs, notamment l'atrophie musculaire.Afin de préciser les mécanismes d’action de ces hormones, nous avons réalisé des analyses phénotypiques, transcriptomiques et cistromiques. La première partie de ce travail démontre que GR des myofibres contrôle négativement la masse et la force musculaire aux niveaux physiologiques de GCs. La perte de GR dans les muscles squelettiques n'affecte pas les voies cataboliques, mais augmente l’expression de facteurs anaboliques et réduit celle de facteurs anti-anaboliques. Nous avons également montré que GR se lie à des éléments de réponse du GR (GREs) situés aux enhancers, en association avec Myod1 et Foxf2, et interagit avec des facteurs liés aux promoteurs, tels que Nrf1, pour favoriser la transcription des gènes.Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons comparé le cistrome et le transcriptome du GR dans la prostate et le muscle squelettique, et identifié des sites de liaison pour d'autres facteurs de transcription proche des GREs, indiquant que ces facteurs contribuent à la spécificité tissulaire. De plus, en comparant les cistromes et transcriptomes d’AR et de GR dans la prostate, nous montrons que les éléments de réponse liés par les deux récepteurs sont distincts de ceux liés uniquement par AR ou GR, et que la sélectivité du récepteur dépend de la liaison d’autres facteurs de transcription.Enfin, nous avons comparé les données transcriptomiques et épigénétiques du tissu musculaire squelettique et de myoblastes et myotubes C2C12, et nous fournissons une description détaillée de gènes, voies de signalisation et facteurs de transcription exprimés de façon différentielle pendant la différenciation myogénique.En conclusion, nos travaux ont permis de clarifier les mécanismes moléculaires régulant l'homéostasie musculaire et ont établi la base d'une compréhension moléculaire des effets spécifiques des ADs et des GCs dans divers types cellulaires. Androgens (ADs) and glucocorticoids (GCs) are steroid hormones exerting pleiotropic effects in mammals. Their effects are mediated by two nuclear receptors, the androgen (AR) and the glucocorticoid (GR) receptor, respectively. Although GCs are extensively used to treat inflammatory diseases and antiandrogens for prostate cancer, long-term treatments induce major side effects such as muscle atrophy.To determine the mechanisms underlying their effects in muscle, we performed phenotypic, transcriptomic and cistromic analyses. The first part of this work demonstrates that myofiber GR negatively controls muscle mass and strength under physiological GCs levels. GR loss in skeletal muscle did not affect catabolic pathways, but enhanced the expression of anabolic factors and reduced that of anti-anabolic ones. We also showed that myofiber GR binds DNA to GR response elements (GREs) located at enhancers, in association with Myod1 and Foxf2, and interact with promoter-bound factors such as Nrf1 to promote gene transcription.In the second part of this work, we compared GR cistromes and transcriptomes in prostate and skeletal muscle, and identified binding sites for additional transcription factors in the vicinity of GREs, indicating that they contribute to the tissue specificity. In addition, by comparing the AR and GR cistromes and transcriptomes in prostate, we show that the response elements bound by both receptors are distinct from those bound by either AR or GR, and that the receptor-selectivity depends mostly on the surrounding factors.Finally, we compared transcriptomic and epigenetic data of skeletal muscle tissue and C2C12 myoblasts and myotubes and provide a detailed description of genes, signaling pathways and transcription factors that are differentially expressed during myogenic differentiation.In conclusion, our work allowed to clarify the molecular mechanisms regulating muscle homeostasis and provides the basis of a molecular understanding of tissue- and/or promoter-specific activity of ADs and GCs. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 29171899 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-03510198 application/pdf 27488514 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/Rerra_Anna-Isavella_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ059/abes https://theses.hal.science/tel-03510198 https://theses.hal.science/tel-03510198 https://theses.hal.science/tel-03510198 https://theses.hal.science/tel-03510198 Rerra Anna-Isavella 1990-02-23 FR 248231561 https://theses.fr/2019STRAJ059 2019STRAJ059 https://doi.org/10.70675/d10332bfzd22cz480cz8f5czc0114d6c93c5 2019-09-30 Bioinformatique et biologie des systèmes Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Metzger Daniel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 086804901 Tuckermann Jan MADS_PRESIDENT_DU_JURY 248241559 Metzger Daniel MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 086804901 Tuckermann Jan MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 248241559 Thomas-Chollier Morgane MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 204769965 Ceraline Jocelyn MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 125095775 Tuckermann Jan MADS_RAPPORTEUR_1 248241559 Thomas-Chollier Morgane MADS_RAPPORTEUR_2 204769965 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 Metzger Daniel Tuckermann Jan Metzger Daniel Tuckermann Jan Thomas-Chollier Morgane Ceraline Jocelyn Tuckermann Jan Thomas-Chollier Morgane École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 29171899 confidentialité 2019-09-30 2021-10-01 confidentialité 2019-09-30 2021-10-01 confidentialité 2019-09-30 2021-10-01 confidentialité 2019-09-30 2021-10-01