Note ABES Approches génétiques et thérapeutiques visant à comprendre et atténuer les conséquences de la délétion et duplication de la région 16p11.2 dans des modèles précliniques Genetic and therapeutic approaches to understand and counteracting the consequences of 16p11.2 deletion and duplication in preclinical models Variations du nombre de copies Déficience intellectuelle Autisme Modèles murins Gènes candidats et biais sexuel Copy number variation Intellectual disability Autism Murine models Candidate genes and sexual bias 572.8 616.8 Autisme Génétique Variabilité génétique Phénotype Développement neurologique Maladies Les variations du nombre de copies (CNVs) des régions chromosomiques sont une source importante de variabilité chez l’humain. Ainsi certaines altérations structurelles ont été associées à des maladies syndromiques comme les CNVs de la région 16p11.2. Les réarrangements de cette région représentent un facteur de risque important pour le diagnostic de troubles du neurodéveloppement, tels que la déficience intellectuelle et les troubles du spectre autistique (ASD). Pourtant, la grande densité en gènes de la région et la forte variabilité phénotypique rendent leur étude complexe. La modélisation chez la souris des réarrangements 16p11.2 a permis d’identifier plusieurs déficits cognitifs similaire aux traits humains afin d’identifier gènes responsables et comprendre les mécanismes moléculaires affectés. Les projets de recherche présentés dans ce manuscrit consistent en l’identification de gènes candidats à partir de la caractérisation comportementale de modèles d’inactivation génétique et le développement d’approches thérapeutiques, afin de restaurer les phénotypes associés à la délétion de la région 16p11.2 chez la souris. En outre, nous avons également engagé la création de modèles porteurs des réarrangements 16p11.2 chez le rat. Grâce à ces nouveaux modèles, nous avons retrouvé des désordres de l’interaction sociale, un phénotype associé à l’autisme, ce qui rend ces modèles très pertinents pour la compréhension de ces désordres. Finalement, la caractérisation comportementale des modèles 16p11.2 à partir de ces deux espèces a mis en évidence un dimorphisme sexuel. La similitude retrouvée entre ces modèles animaux dans nos études et le biais sexuel des cas porteurs des réarrangements 16p11.2 avec l’ASD ou la déficience intellectuelle chez l’homme ouvre des perspectives intéressantes pour le développement de traitements futurs. Ce travail s’inscrit dans une perspective plus large qui permette de comprendre le rôle des gènes de la région dans le développement neurologique et leurs effets sur le comportement afin de comprendre et améliorer la pathologie humaine associée aux CNVs 16p11.2. Variations in copy number (CNVs) of chromosomal regions are an important source of variability in humans. Thus some structural alterations have been associated with syndromic diseases such as the CNVs of the 16p11.2 region. Indeed 16p11.2 rearrangement represent an important risk factor for the diagnosis of neurodevelopmental disorders, such as intellectual disability and Autism Spectrum Disorder (ASD). However, the high gene density of the region and the high phenotypic variability make their study complex. Mouse modeling of 16p11.2 rearrangements has allowed to identify several cognitive deficits similar to human traits for the purpose of identify responsible genes and to understand the molecular mechanisms affected. The work presented in this manuscript consists of the identification of candidate genes from the behavioral characterization of genetic inactivation models and the development of therapeutic approaches to restore the phenotypes associated with the 16p11.2 deletion in the mouse. In addition, we also initiated the creation of models carrying 16p11.2 rearrangements in rats. Thanks to these models, we found disorders of social interaction, a phenotype associated with autism, which makes these models very relevant for the understanding of these disorders. Finally, the behavioral characterization of the 16p11.2 models from these two species revealed a sexual dimorphism. The similarity found between these models in our studies and the sexual bias of cases carrying 16p11.2 rearrangements with ASD or intellectual disability in humans open interesting prospects for the development of future treatments. This work is part of a wider perspective that allows to understand the role of genes of the region in neurodevelopment to understand and improve the human pathology associated with CNVs 16p11.2. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6007384 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-03510147 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/MARTIN-LORENZO_Sandra_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ064/abes https://theses.hal.science/tel-03510147 https://theses.hal.science/tel-03510147 https://theses.hal.science/tel-03510147 https://theses.hal.science/tel-03510147 Martin Lorenzo Sandra 1992-10-14 ES 248336258 https://theses.fr/2019STRAJ064 2019STRAJ064 https://doi.org/10.70675/269b18c8z46ddz4e25zb865z75954365a954 2019-10-31 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Hérault Yann MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 077172639 Martin Stéphane MADS_PRESIDENT_DU_JURY 076043258 Hérault Yann MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 077172639 Martin Stéphane MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 076043258 Laumonnier Frédéric MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 085738026 Piton Amélie MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 092084664 Martin Stéphane MADS_RAPPORTEUR_1 076043258 Laumonnier Frédéric MADS_RAPPORTEUR_2 085738026 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Hérault Yann Martin Stéphane Hérault Yann Martin Stéphane Laumonnier Frédéric Piton Amélie Martin Stéphane Laumonnier Frédéric École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 6007384 confidentialité 2019-10-31 2020-11-01 confidentialité 2019-10-31 2020-11-01 restriction 2019-10-31 2021-11-01 restriction 2019-10-31 2021-11-01 confidentialité 2019-10-31 2020-11-01