Note ABES Identification and functional characterization of novel genes implicated in congenital myopathies Identification et validation fonctionnelle de nouveaux gènes impliqués dans les myopathies Myopathies congénitales MYPN ACTN2 Génétique humaine Muscle Congenital myopathies MYPN ACTN2 Human genetics Muscle 572.8 616.8 Maladies musculaires Génétique Myopathie némaline Diagnostic moléculaire Séquençage de l'exome entier Sarcomères Les myopathies congénitales sont des maladies génétiques sévères caractérisées par une faiblesse musculaire très invalidante de début infantile. Afin d’identifier de nouvelles causes génétiques, nous avons séquencé les exomes de patients myopathes qui ne disposaient pas de diagnostic moléculaire et leur analyse a mis en évidence deux nouveaux gènes de myopathie. MYPN et ACTN2 codent pour deux protéines structurales du sarcomères appelées myopalladine et alphaactinine-2. Afin d’étudier l’impact des mutations sur la fonction de la protéine et sur la physiologie du muscle, des analyses moléculaires et fonctionnelles ont été réalisées en modèles cellulaires et animaux. Les mutations dans MYPN induisent une perte de la protéine, et dans les muscles de souris, l’alpha-actinine-2 mutée conduit à une faiblesse musculaire et génère des défauts structuraux similaires à ceux retrouvés chez les patients. Ces résultats ont un impact direct sur la prise en charge des patients et sur le conseil génétique, sur la compréhension de voies de signalisation fondamentales pour la physiologie musculaire, et mettent en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques Congenital myopathies are severe genetic muscle diseases characterized by a disabling early-onset muscle weakness. In order to identify new genetic causes, we sequenced the exomes of molecularly undiagnosed congenital myopathy patients, and their analysis highlighted two novel myopathy genes. MYPN and ACTN2 encode two structural sarcomeric proteins called myopalladin and alphaactinin-2. To evaluate the impact of the mutations on the protein function and on muscle physiology, molecular and functional analyses were performed in cell and animal models. The MYPN mutations resulted in loss of myopalladin expression, and in mouse muscles, mutated alpha-actinin-2 led to muscle weakness and structural defects similar to those observed in the patient muscles. These results have a direct impact on the disease management of the patients and on genetic counselling, provide a better understanding of the signaling pathways required for muscle physiology, and highlight novel therapeutic targets. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 12904366 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-02900858 application/pdf 8534865 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/lornage_xaviere_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ067/abes https://theses.hal.science/tel-02900858 https://theses.hal.science/tel-02900858 https://theses.hal.science/tel-02900858 Lornage Xavière 1992-02-01 FR 248247956 https://theses.fr/2019STRAJ067 2019STRAJ067 https://doi.org/10.70675/7af23b20za612z4d23z8656zd64c80727cd8 2019-09-13 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Biancalana Valérie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 228495881 Amthor Helge MADS_PRESIDENT_DU_JURY 174822472 Biancalana Valérie MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 228495881 Amthor Helge MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 174822472 Coirault Catherine MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 17472621X Piton Amélie MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 092084664 Amthor Helge MADS_RAPPORTEUR_1 174822472 Coirault Catherine MADS_RAPPORTEUR_2 17472621X École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Biancalana Valérie Amthor Helge Biancalana Valérie Amthor Helge Coirault Catherine Piton Amélie Amthor Helge Coirault Catherine École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 12904366