Le rôle fonctionnel et thérapeutique de BIN1 et PI3K-C2β dans la physiologie du muscle squelettique et physiopathologie
Langue Anglais
Accéder à la thèseDroits d'accès : non autorisé

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 22/10/2022.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur : embargo illimité (communication intranet).
 
Auteur : Nattarayan, Vasugi
Date de soutenance : 22-10-2019

Directeur(s) de thèse : Biancalana, Valérie - Laporte, Jocelyn

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : CNM, PI3K-C2β, ASO, DNM2, MTM1, BIN1
Mots-clés :
  • Maladies musculaires - Aspect moléculaire
  • Pharmacologie moléculaire
  • Génomique
  • Mutation (biologie) - Modèles animaux
  • Myopathies congénitales structurales
Résumé : Les myopathies centronucléaires (CNM) constituent un groupe de troubles congenItaux graves qui affectent les muscles squelettiques et se caractérisent principalement par une faiblesse musculaire, une hypotonie et une détresse respiratoire. L'une des caractéristiques du CNM est la présence de noyaux centraux dans les fibres musculaires, qui s'opposent à sa localisation périphérique normale. La forme la plus grave de la maladie est due aux mutations du gène MTM1, alors que certains des autres gènes couramment mutés sont BIN1 et DNM2. À ce jour, il n’existe aucun traitement pour le CNM. Afin de mieux comprendre le rôle de BIN1 dans les mécanismes pathologiques de la maladie, nous avons créé et caractérisé un nouveau modèle de souris Bin1 (Bin1 cKO) pour la CNM et avons mis en évidence divers défauts structurels et fonctionnels associés à la perte de BIN1 dans les muscles squelettiques. Nous avons fourni une preuve de concept thérapeutique pour CNM liée à BIN1, où la régulation à la baisse de Dnm2 chez des souris Bin1 cKO a sauvé ses phénotypes CNM. Séparément, nous avons montré que l’inhibition de l’activité kinase de PI3K-C2β avait pour résultat le sauvetage des phénotypes CNM de souris Mtm1 KO. De même, nous avons montré une récupération partielle probable des phénotypes CNM de souris Bin1 cKO en inhibant l'activité kinase de PI3K-C2β. Outre les souris Bin1 cKO, nous avons également créé et caractérisé un modèle de souris Bin1 KI, imitant la mutation BIN1 K35N du CNM chez le patient.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAJ083
Type de ressource : Thèse