Inhibition de la protéine UHRF1 par les partenaires épigénétiques et les épi-drogues
Langue Anglais
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Auteur : Ahmad, Tanveer
Date de soutenance : 20-11-2019

Directeur(s) de thèse : Mousli, Marc

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Pharmacologie - pharmacocinétique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : UHRF1, FRET, FLIM, Histone Acetyltransferase, HAT, Méthylation de l'ADN, Ubiquitination, Interaction protéine-protéine, DNMT1, TIP60
Mots-clés :
  • Cancer - Cytogénétique
  • Ubiquitine - Antagonistes
  • Épigénétique
  • Protéines oncogènes
  • Ubiquitination
Résumé : UHRF1 est protéine nucléaire sur-exprimée dans les cellules cancéreuses. Elle joue un rôle essentiel dans la méthylation de l'ADN, favorise la prolifération cellulaire et inhibe l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs. TIP60 est un partenaire importantd’UHRF1 qui participe au remodelage de la chromatine, à la régulation transcriptionnelle des gènes et à d'autres activités cellulaires grâce à son activité acétyltransférase. Les deux protéines sont impliquées dans la régulation de l'activité et la stabilité d’importantes protéines telles que la DNMT1 et la p53. Le but de cette thèse était d'étudier le mécanisme d'interaction de TIP60 avec UHRF1 et d'explorer l'effet de la surexpression de TIP60 dans la régulation d’UHRF1. Un autre objectif était de dépister et de développer des inhibiteurs de l’UHRF1 qui puisse cibler son activité. Pour atteindre ces objectifs, nous avons utilisé diverses approches, y compris des techniques biologiques et biophysiques. Les résultats ont révélé qu’UHRF1 interagit avec le domaine MYST de TIP60 durant la phase S du cycle cellulaire. La surexpression de TIP60 régule la dégradation d’UHRF1 (un oncogène) de manière dépendent d’une ubiquitination, expliquant ainsi son rôle suppresseur de tumeur.De plus, un inhibiteur d’UHRF1 appartenant à la famille des anthraquinones a été identifié.Cette molécule inhibe l'activité de basculement de la cytosine méthylée réalisée par le domaine SRA d’UHRF1. Elle a également altéré l'interaction UHRF1/DNMT1 et réduit les niveaux de méthylation globaux.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2019STRAJ089
Type de ressource : Thèse