Note ABES Targeting ubiquitin receptor protein UBASH3B for future cancer therapies Cibler la protéine réceptrice d'ubiquitine UBASH3B pour les futures thérapies contre le cancer Mitose 2 Histidine phosphoesterase domain MKlp2 Aurora B Composé de petites molécules Ségrégation des chromosomes UBASH3B Mitosis 2 Histidine phosphoesterase domain MKlp2 Aurora B Small-molecule compound Chromosome segregation UBASH3B 572.8 616.99 Cancer -- Thérapeutique Mitose Protéines de liaison Ubiquitine Récepteurs Des anomalies dans la ségrégation des chromosomes pendant la mitose entraînent une aneuploïdie ou une polyploïdie. La protéine UBASH3B, une protéine de liaison à l’ubiquitine, joue un rôle crucial dans la transmission de l’Aurora B aux microtubules avant l’apparition de l’anaphase pour une ségrégation chromosomique appropriée. Nous avons effectué un dépistage à haut débit pour cribler un nouvel inhibiteur de l’UBASH3B à petite molécule, le FD-E09, à l’aide de la protéine recombinante UBASH3. Le traitement par l’inhibiteur de l’UBASH3B a entraîné la propagation d’Aurora B sur les chromosomes pendant la prométaphase, affectant ainsi le moment et la fidélité de la mitose. Il affecte également le complexe UBASH3B-Aurora B-Mklp2. Mes données décrit également que le domaine 2 Histidine phosphoesterase dans UBASH3B entre le domaine UBA et SH3 joue un rôle dans la localisation correcte d’Aurora B, la progression mitotique, ainsi que l’interaction avec Aurora B et Mklp2. Nous avons également criblé les lignées cellulaires cancéreuses qui réagissent à l’inhibition de l’UBASH3B. Par conséquent, nos résultats découvrent l’inhibiteur de la petite molécule UBASH3B qui pourrait cibler l’UBASH3B pour traiter des cellules cancéreuses spécifiques et également découvrir le domaine de la phosphoésterase 2H nouvellement identifié dans UBASH3B qui régule la localisation d’Aurora B en mitose. Defects in proper segregation of chromosomes during mitosis result in aneuploidy or polyploidy. UBASH3B protein, a ubiquitin-binding protein, plays a crucial role in driving Aurora B to microtubules before anaphase onset for proper chromosome segregation. We here performed a high-throughput screening to screen out a novel small-molecule UBASH3B inhibitor, FD-E09 using recombinant UBASH3 protein. Treatment with UBASH3B inhibitor led to the spreading of Aurora B to chromosomal arms during prometaphase, thus affecting the timing and fidelity of mitosis. It also affects the UBASH3B-Aurora B-MKlp2 complex. My data also unfold the 2 Histidine phosphoesterase domain in UBASH3B between UBA and SH3 domain that plays a role in proper localization of Aurora B, mitotic progression, as well as interaction with Aurora B and MKlp2. We also screened out the cancer cell lines that are responsive to the UBASH3B inhibition. Hence, our findings uncover the small-molecule UBASH3B inhibitor that could target UBASH3B to treat specific cancer cells and also uncover newly identified 2H phosphoesterase domain in UBASH3B that regulates Aurora B localization in mitosis. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 5152196 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2019/AWAL_Sushil_2019_ED414.pdf Awal Sushil 1988-07-10 FR 245243291 https://theses.fr/2019STRAJ094 2019STRAJ094 https://doi.org/10.70675/39cb0a92zb4c7z4776za85azed5f4d7cef51 2019-11-28 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Sumara Izabela MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 178330132 Xirodimas Dimitris MADS_PRESIDENT_DU_JURY 168209810 Sumara Izabela MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 178330132 Xirodimas Dimitris MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 168209810 Morin Nathalie MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 069403805 Mendoza Manuel MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 238711870 Xirodimas Dimitris MADS_RAPPORTEUR_1 168209810 Morin Nathalie MADS_RAPPORTEUR_2 069403805 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Sumara Izabela Xirodimas Dimitris Sumara Izabela Xirodimas Dimitris Morin Nathalie Mendoza Manuel Xirodimas Dimitris Morin Nathalie École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 5152196 confidentialité 2019-11-28 2021-12-31 confidentialité 2019-11-28 2021-12-31 confidentialité 2019-11-28 2021-12-31