Note ABES Rôle des altérations transcriptionnelles et épigénétiques dans les déficits comportementaux de la maladie de Huntington Role of transcriptional and epigenetic alterations in behavioral deficits in Huntington’s disease Maladie de Huntington Métabolisme du cholestérol Acétylation des histones Transcriptome induit par l’apprentissage Striatum Mémoire procédurale Huntington’s disease Cholesterol metabolism Histones acetylation Learning-induced transcriptome Striatum Procedural memory 572.8 616.83 Chorée de Huntington Physiopathologie Troubles de la cognition Aspect moléculaire Transcription génétique Épigénétique Neuropharmacologie La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative génétique, caractérisée par des symptômes moteurs, cognitifs et psychiatriques, qui s’accompagnent de dérégulations transcriptionnelles et épigénétiques touchant préférentiellement les triatum. La relation de cause à effet qui lie ces dysfonctionnements aux déficits comportementaux est encore mal comprise et sa caractérisation constitue l’objectif de ma thèse. Nous avons observé que la mémoire procédurale dépendante du striatum est progressivement altérée chez les souris R6/1 modèles de la MH. Ce déficit est partiellement compensé par l’utilisation d’une mémoire spatiale hippocampo-dépendante. Par ailleurs, nos données transcriptomiques montrent que le déficit cognitif des souris R6/1 est corrélé à une altération des régulations transcriptionnelles induites par l’apprentissage procédural et particulièrement de l’activation de gènes précoces immédiats essentiels à la plasticité neuronale. Pour tenter de corriger ces altérations, les souris R6/1 ont été traitées pharmacologiquement avec un activateur d’histone acétyltransférase. Le traitement a eu un effet bénéfique partiel sur la mémoire procédurale des souris R6/1, associé à des changements transcriptomiques et épigénétiques inattendus affectant plus particulièrement les cellules gliales, et favorisant le métabolisme du cholestérol. Ainsi, nos analyses permettent pour la première fois de définir avec précision la relation qui lie les altérations épigénétiques, transcriptionnelles et comportementales associées à la MH. Huntington's disease (HD) is a genetic neurodegenerative disease, characterized by motor, cognitive and psychiatric troubles, associated to transcriptional and epigenetic dysregulations, preferentially in the striatum. The causal relationship between these molecular dysfunctions and behavioral deficits is still poorly understood and its characterization is the objective of my thesis. We observed a progressive striatum-dependent procedural memory deficit in the R6/1 HD mouse, which is partially compensated by hippocampus-dependent spatial memory. Moreover, our transcriptomic data show that the cognitive deficit of R6/1 mice is correlated to altered striatal transcriptional regulations induced by procedural learning. Particularly, the expression of immediate early genes involved in neuronal plasticity is impaired. To improve these alterations, R6/1 mice were treated with a histone acetyltransferase activator. We observed a partial improvement of the procedural memory deficit of R6/1 mice. Surprisingly, this treatment induces transcriptomics and epigenetics changes, more particularly in the glial cells, and it improves cholesterol metabolism. Thus, our analyzes allows precisly, for the first time, to describe the relationship between the epigenetic, transcriptional and behavioral alterations in HD. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 25601388 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-03270806 application/pdf 19912088 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/LOTZ_Caroline_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ099/abes https://theses.hal.science/tel-03270806 https://theses.hal.science/tel-03270806 https://theses.hal.science/tel-03270806 https://theses.hal.science/tel-03270806 Lotz-Tavernier Caroline 1992-05-02 FR 248667017 https://theses.fr/2019STRAJ099 2019STRAJ099 https://doi.org/10.70675/35213e27zda27z484az886azd1ed4013e75a 2019-12-17 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Merienne Karine MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 170510832 Merienne Karine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 170510832 Caboche Jocelyne MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 078678021 Faure Alexis MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 088535703 Rouaux Caroline MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 119157675 Caboche Jocelyne MADS_RAPPORTEUR_1 078678021 Faure Alexis MADS_RAPPORTEUR_2 088535703 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176975578 410055 ddc:570 ddc:610 Merienne Karine Merienne Karine Caboche Jocelyne Faure Alexis Rouaux Caroline Caboche Jocelyne Faure Alexis École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg) PDF 25601388 confidentialité 2019-12-17 2020-12-31 confidentialité 2019-12-17 2020-12-31 confidentialité 2019-12-17 2020-12-31 confidentialité 2019-12-17 2020-12-31