Note ABES Dérégulations neuro-développementales impliquées dans les malformations du développement cortical associées aux mutations du gène KIF2A : apport d'un modèle murin knock-in conditionnel Kif2a conditional knock-in mouse : a flexible model to study cortical malformations and epilepsy KIF2A Malformations du développement cortical Cortex Hippocampe Épilepsie Dynamique des microtubules Modèle souris Knock-in conditionnel KIF2A Malformations of cortical development Cortex Hippocampus Epilepsy Microtubule dynamics Mouse model Conditional knock-in 572.8 571.8 616.8 Développement neurologique Épigénétique Cerveau Malformations Physiopathologie Souris transgéniques Malformations corticales A l’aide d’études génétiques, notre équipe, a identifié chez des patients avec des malformations du développement cortical (MDC), des mutations dans le gène KIF2A, une kinésine impliquée dans la dynamique des microtubules. Afin d’étudier dans un contexte physiologique l’impact de ces mutations sur le développement cortical, nous avons développé un modèle murin exprimant la mutation p.His321Asp de KIF2A. Les analyses neuro-anatomiques et neuro-développementales des souris exprimant la mutation ont permis de mettre en évidence une microcéphalie, et des anomalies de positionnement neuronale dans le cortex et l’hippocampe. Les explorations phénotypiques, nous ont permis de montrer une susceptibilité accrue à l’épilepsie chez la souris mutante. De plus, des analyses fonctionnelles sur les fibroblastes de patient et par purification de la protéine mutante ont montré l’incapacité de la protéine mutante à dépolymériser les microtubules. Nous pensons que l’ensemble des résultats obtenus lors de ce projet de thèse pourra apporter une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques impliqués dans les MDC lié aux mutations dans KIF2A. By using genetic studies, our team have identified in patient with malformations of cortical development, missense mutations in the KIF2A gene, a kinesin involved in microtubules depolymerization. In order to study in a physiological context the impact of these mutations on the cortical development, we have developed expressing the KIF2A p.His321Asp mutation. The first neuro-anatomical and neuro-developmental analyzes of the mice expressing the mutation during embryonic development allowed us to highlight microcephaly and neuronal positioning abnormalities in the cortex and the hippocampus. Phenotypic explorations allowed us to highlight increased susceptibility to epilepsy in the mutant mouse. In addition, functional analyzes using patient fibroblasts and purification of the mutant protein have shown that the mutant protein can not depolymerize microtubules. We believe that all the results obtained during this thesis project will provide a better understanding of the pathophysiologic mechanisms involved in malformations of cortical development related to mutations in the KIF2A gene. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 21370513 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-02924209 application/pdf 63666118 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/Gilet_Johan_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ104/abes https://theses.hal.science/tel-02924209 https://theses.hal.science/tel-02924209 https://theses.hal.science/tel-02924209 Gilet Johan 1992-05-01 FR 248691031 https://theses.fr/2019STRAJ104 2019STRAJ104 https://doi.org/10.70675/45871b22z89d7z4e24za173zc23afbf3e9b9 2019-12-20 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Chelly Jamel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 068664346 Dupuis Luc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 076496422 Chelly Jamel MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 068664346 Dupuis Luc MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 076496422 Baulac Stéphanie MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 059711310 Lesca Gaëtan MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 124685811 Baulac Stéphanie MADS_RAPPORTEUR_1 059711310 Lesca Gaëtan MADS_RAPPORTEUR_2 124685811 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Chelly Jamel Dupuis Luc Chelly Jamel Dupuis Luc Baulac Stéphanie Lesca Gaëtan Baulac Stéphanie Lesca Gaëtan École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 21370513