Note ABES Etude du continuum mécanistique et physiopathologique entre la sclérose latérale amyotrophique et la démence frontotemporale Etude du continuum mécanistique et physiopathologique entre la Sclérose Latérale Amyotrophique et la Démence FrontoTemporale Sclérose Latérale Amyotrophique Jonction neuromusculaire Étude transcriptomique Autophagie CHMP2Bintron5 Démence FrontoTemporale Amyotrophic Lateral Sclerosis Neuromuscular junction Transcriptomic study Autophagy CHMP2Bintron5 Frontotemporal Dementia 572.8 616.7 616.8 Sclérose latérale amyotrophique Génétique Démence présénile Génétique Transcriptome Souris transgéniques Jonction neuromusculaire La Sclérose Latérale Amyotrophique (SLA) et la Démence FrontoTemporale (DFT) sont deux maladies neurodégénératives fatales pour lesquelles il n’existe aucun traitement curatif. Ces deux maladies sont liées par un continuum clinique que corroborent des arguments génétiques et histologiques. Aujourd’hui, environ 15% des patients atteints de SLA développent par la suite une DFT et inversement. En 2006, des mutations dans le gène CHMP2B ont été découvertes chez des patients atteints de SLA et de DFT. Douze ans plus tard, les mécanismes pathologiques associés aux mutations de ce gène dans le syndrome SLA-DFT sont encore peu compris. Pour pallier cela, nous avons étudié par plusieurs approches l’impact du mutant CHMP2Bintron5 dans un modèle murin. Les analyses transcriptomiques réalisées au niveau de la moelle épinière lombaire ont mis en lumière une dérégulation de plusieurs processus cellulaires, notamment la réponse inflammatoire et le métabolisme lipidique. De plus, nous avons mis en évidence au niveau neuronal une perturbation très précoce de la macroautophagie, avec un blocage dans l’étape finale de dégradation lysosomale associé à une répression de l’initiation de l’autophagie. Enfin, nous avons montré que l’expression neuronale du mutant CHMP2Bintron5 entraine au niveau périphérique une atrophie musculaire et une altération structurale et fonctionnelle de la jonction neuromusculaire. Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and FrontoTemporal Dementia (FTD) are two fatal and incurable neurodegenerative diseases. These two diseases share a clinical continuum supported by genetic and histological arguments. Today, about 15% of ALS patients develop later FTD symptoms and reversely. In 2006, mutations in the CHMP2B gene were discovered in ALS-FTD patients. Twelve years later, pathological mechanisms associated with mutations of this gene in the ALS-FTD syndrome are poorly understood. For a better understanding of CHMP2Bintron5-related pathological mechanisms, we studied by different approaches the impact of this mutation in a mouse model. Transcriptomic analysis on lumbar spinal cord highlighted a panel of deregulated cellular pathways, including the inflammatory response and the lipid metabolism. In addition, we showed an early disturbance of macroautophagy, with a blockage of final degradation step associated with a repression of autophagy initiation. Finally, our results show that neuron specific expression of CHMP2Bintron5 leads to muscular atrophy and structural and functional alterations of neuromuscular junctions. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 17083669 Université de Strasbourg Strasbourg 2020-12-31 https://theses.hal.science/tel-02918571 application/pdf 28966612 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/waegaert_Robin_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ110/abes https://theses.hal.science/tel-02918571 https://theses.hal.science/tel-02918571 https://theses.hal.science/tel-02918571 https://theses.hal.science/tel-02918571 Waegaert Robin 1992-01-15 FR 24855428X https://theses.fr/2019STRAJ110 2019STRAJ110 https://doi.org/10.70675/ff848a6ez0d22z4e0cz9e04z0511c3f18730 2019-04-10 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui René Frédérique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 091572118 Gasman Stéphane MADS_PRESIDENT_DU_JURY 11770508X René Frédérique MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 091572118 Gasman Stéphane MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 11770508X Butler-Browne Gillian MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 074494171 Blasco Hélène MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 128057602 Charlet-Berguerand Nicolas MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 089052471 Echaniz-Laguna Andoni MADS_MEMBRE_DU_JURY_6 114283036 Butler-Browne Gillian MADS_RAPPORTEUR_1 074494171 Blasco Hélène MADS_RAPPORTEUR_2 128057602 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175167508 223036 ddc:570 ddc:610 René Frédérique Gasman Stéphane René Frédérique Gasman Stéphane Butler-Browne Gillian Blasco Hélène Charlet-Berguerand Nicolas Echaniz-Laguna Andoni Butler-Browne Gillian Blasco Hélène École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg) PDF 17083669