Note ABES Identification and characterization of phosphoprotein phosphatases, PP4 and PP2A, as new negative regulators of the IMD pathway in Drosophila Identification et caractérisation des phosphoprotéines phosphatases, PP4 et PP2A, comme nouveaux régulateurs négatifs de la voie IMD chez la Drosophile Immunité innée Voies NF-κB Phosphatases Régulation négative Drosophile Innate immunity NF-κB pathways Phosphatases Negative regulation Drosophila melanogaster 571.96 572.8 Résistance aux maladies Immunomodulation Protéines phosphatases Mécanisme d'action Facteur de transcription NF-κB Drosophila melanogaster Les facteurs de transcription NF-κB sont des régulateurs essentiels de la réponse immunitaire innée hautement conservée au cours de l’évolution. Leur activation excessive est hautement délétère et est associée au développement de maladies inflammatoires chroniques. Il est donc particulièrement intéressant de caractériser les mécanismes moléculaires régulant leur activation. Au cours de ce travail, nous avons exploré le rôle de phosphoprotéines phosphatases dans la régulation de la voie IMD-NF-κB chez la drosophile. Homologue de la voie de signalisation activée en aval du récepteur TNFα et des récepteurs Toll-like chez les mammifères, cette voie contrôle les infections bactériennes chez la drosophile à travers l’activation du facteur de transcription de type NF-κB, Relish. Nous avons identifié les phosphatases PP2A et PP4 comme de nouveaux régulateurs négatifs de la voie IMD. En combinant des approches génétiques et moléculaires nous avons montré que ces phosphatases agissent au niveau du complexe IKK et du facteur de transcription Relish respectivement, pour la régulation fine de la voie IMD. Ainsi ce travail fournit la première preuve de la régulation négative de la voie IMD par des phosphoprotéines phosphatases et met l’accent sur la haute conservation des fonctions de PP2A et de PP4 dans la régulation des voies NF-κB. Nos résultats offrent ainsi de nouvelles perspectives pour la caractérisation des mécanismes moléculaires régulant la voie IMD. NF-κB pathways are highly conserved key regulators of the innate immune response in metazoans. However, their excessive activation is highly detrimental and is associated with the development of chronic inflammatory diseases. A keen interest is thus attributed to the characterization of the processes which ensure the proper duration and intensity of NF-κB signaling. Here, using Drosophila melanogaster as a model, we aimed at investigating the role of phosphoprotein phosphatases in the fine-tuning of the IMD-NF-κB pathway. This pathway is akin to mammalian tumor necrosis factor receptor signaling pathway and controls Drosophila immune defenses to Gram-negative bacterial infections through the activation of the NF-κB transcription factor Relish. We identify the highly conserved PP2A and PP4 as bona fide new negative regulators of IMD. By combining genetic and biochemical approaches, we show that PP4 and PP2A act at the level of the IKK signalosome and Relish respectively to modulate IMD signaling. Altogether, these data provide the first evidence of the regulation of the IMD pathway by phosphatases and emphasize the high conservation of the role of PP2A and PP4 in the regulation of NF-κB pathways. Our results set the bases for new perspectives for the characterization of the molecular processes controlling the IMD intracellular cascade. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 7236595 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04060994 application/pdf 7100655 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2019/SALEM-WEHBE_Layale_2019_ED414.pdf http://www.theses.fr/2019STRAJ123/abes https://theses.hal.science/tel-04060994 https://theses.hal.science/tel-04060994 https://theses.hal.science/tel-04060994 Salem Wehbé Layale 1993-08-21 FR 248780506 https://theses.fr/2019STRAJ123 2019STRAJ123 https://doi.org/10.70675/aec74835zc4ccz49d2z9c87z169d045ad7f7 2019-12-18 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Université Saint-Joseph (Beyrouth) MADS_ETABLISSEMENT_DE_COTUTELLE_1 026646803 Doctorat Docteur es non oui Matt Nicolas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 10921711X El Chamy Laure MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 139641998 Maroun Richard MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139433317 139433317 Meignin Carine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 238184706 Osta Mike MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 069407851 Ligoxygakis Petros MADS_RAPPORTEUR_1 190088249 Chamat Soulaima MADS_RAPPORTEUR_2 192874527 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157771342 561325 ddc:570 Université Saint-Joseph (Beyrouth) Matt Nicolas El Chamy Laure Maroun Richard Meignin Carine Osta Mike Ligoxygakis Petros Chamat Soulaima École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg) PDF 7236595