Note ABES New insights into the stereoselective synthesis of difluoromethylated building blocks of pharmaceutical interest Nouvelles voies d’accès à des composés difluorométhylés énantioenrichis d’intérêt pharmaceutique Synthèse asymétrique Chimie du fluor -CHF2 Sulfoxyde Inducteur de chiralité Post-fonctionnalisation Asymmetric synthesis Fluorine chemistry -CHF2 Sulfoxide Chiral inductor Post-functionalization 547.2 Synthèse asymétrique Chiralité Fluor -- Composés organiques L’introduction d’un atome de fluor ou d’un groupement fluoré dans des molécules biologiquement actives permet d’améliorer remarquablement leurs propriétés physico-chimiques et biologiques. La chimie organique du fluor a connu une croissance très importante durant les dernières décennies, ce qui transparaît dans le grand nombre de principes actifs fluorés parmi les composés pharmaceutiques ou agrochimiques sur le marché. Les propriétés additionnelles du groupement -CHF2, considéré comme un bioisostère des groupements hydroxyle ou thiol pouvant jouer le rôle de donneur de liaison hydrogène, ainsi que le nombre limité d’exemples de difluorométhylation énantiosélective dans la littérature nous ont amené à nous intéresser au développement de nouvelles méthodes de synthèse efficaces pour accéder à des briques synthétiques difluorométhylées potentiellement valorisables en chimie médicinale. La stratégie de ce projet consiste à utiliser un sulfoxyde difluorométhylé énantiopur afin d’étudier l’introduction stéréosélective du groupement difluorométhyle. Cette approche nous a permis de développer des voies d’accès à une librairie de composés qui, après désulfinylation, ont donné accès à des molécules difluorométhylées de haute pureté optique. La post-fonctionnalisation des composés a également été étudiée afin d’accéder à des intermédiaires difluorométhylés intéressants en chimie médicinale. Les différents résultats obtenus au cours de ce projet seront exposés dans ce manuscrit. The introduction of a fluorine atom or a fluorinated group in bioactive molecules can deeply modify their structure, reactivity and function. During the last decades, the emergence of organofluorine chemistry has been particularly noticeable. This is illustrated by the large amount of pharmaceuticals and agrochemicals currently commercialised containing at least one fluorine atom. The outstanding properties of the –CHF2 group as a bioisostere of hydroxyl and thiol such as its hydrogen bond donor character, and the limited number of enantioselective difluoromethylations reported in literature led us to develop a new synthetic pathway to access difluoromethylated building blocks for medicinal research. The use of an enantiopure difluoromethyl sulfoxide has been the guideline for the project. This approach allowed us to study the stereoselective introduction of the difluoromethyl group in a library of molecules that, after desulfinylation, led to enantioenriched difluoromethylated compounds. The post-functionalization of these compounds was also investigated in order to expand the scope of the study and give access to difluoromethylated intermediates of interest in medicinal chemistry. The results obtained in the course of this project are discussed in this manuscript. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 12886671 Université de Strasbourg Strasbourg 2021-12-31 https://theses.hal.science/tel-04995808 application/pdf 13485911 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Cespedes_Davila_Maria_2020_ED222.pdf http://www.theses.fr/2020STRAF004/abes https://theses.hal.science/tel-04995808 https://theses.hal.science/tel-04995808 Cespedes Davila Maria Fernanda 1994-05-03 FR 259092894 https://theses.fr/2020STRAF004 2020STRAF004 https://doi.org/10.70675/90f5bcc8z5e76z423bzb8adz61d035c3b5b3 2020-03-13 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Leroux Frédéric MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 138992185 Hanquet Gilles MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 110199553 Lequeux Thierry MADS_PRESIDENT_DU_JURY 114247196 Leroux Frédéric MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 138992185 Hanquet Gilles MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 110199553 Lequeux Thierry MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 114247196 Paquin Jean-François MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 241824273 Ronan Baptiste MADS_MEMBRE_DU_JURY_5 185607152 Panossian Armen MADS_MEMBRE_DU_JURY_6 132406330 Lequeux Thierry MADS_RAPPORTEUR_1 114247196 Paquin Jean-François MADS_RAPPORTEUR_2 241824273 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230285996 529618 ddc:540 Leroux Frédéric Hanquet Gilles Lequeux Thierry Leroux Frédéric Hanquet Gilles Lequeux Thierry Paquin Jean-François Ronan Baptiste Panossian Armen Lequeux Thierry Paquin Jean-François École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) PDF 12886671 confidentialité 2020-03-13 2025-03-01 confidentialité 2020-03-13 2025-03-01 restriction 2020-03-13 2025-03-13 restriction 2020-03-13 2025-03-13 confidentialité 2020-03-13 2025-03-01