Note ABES Synthèse de nouveaux conjugués fluorocarbonés pour augmenter la stabilité métabolique de peptides thérapeutiques ciblant les récepteurs couplés aux protéines G : application aux peptides apeline et spexine, étude mécanistique et évaluation biologique. Synthesis of novel fluorocarbon-therapeutic peptide conjugates to increase the metabolic stability of GPCRs ligands : application to apeline and spexin, mechanism study and biological evaluation Fluoro-peptides RCPG Stabilité plasmatique ADME Thérapie Fluoro-peptides Plasma stability ADME Therapy GPCR 547 Chimie pharmaceutique Récepteurs couplés aux protéines G Les peptides présentent un fort potentiel thérapeutique. En revanche, leur faible stabilité dans l’organismerend leur étude et leu r développement difficiles. Afin d’améliorer la stabilité plasmatique de peptides, il aété développé au laboratoire une nouvelle stratégie qui consiste en l’introduction d’une chainefluorocarbonée dans la séquence d’un peptide. Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié lesmécanismes conduisant à cette augmentation de stabilité dans le cas de l’apeline, un peptide possédant unintérêt potentiel pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Cette stratégie de stabilisation aégalement été appliquée à la spexine, peptide ayant des propriétés analgésiques intéressantes. Ainsi, desétudes de relations structure-activité autour de ces peptides ont permis de montrer l’importance de lalongueur et de la nature de la chaine fluorocarbonée. Ce travail a également permis de concevoir de nouveauxdérivés biocompatibles à fort potentiel thérapeutique. Nous avons également développé une stratégieoriginale de synthèse des fluoro-peptides en solution par une réaction de bioconjugaison. Peptide are macromolecules presenting a high therapeutic potential. The main limitation for their study anddevelopment as therapeutics is their low plasma stability. In order to increase therapeutic peptides’ stability,a novel strategy based on the incorporation of a fluorocarbon chain into the peptide’s sequence has beendeveloped in the laboratory. During this thesis, we studied the mechanism leading to this stability on a modelpeptide involved in cardiovascular diseases: apeline-17. This method has also been applied to spexine, apromising peptide in pain regulation. Structure-activity relationship studies on those two peptides showed theimportance of the fluorocarbon chain length and its nature. These studies allowed the development of newbiocompatible fluoro-peptides showing a high therapeutic potential. We also developed an original solutionphase fluoro-peptide synthesis strategy using a bioconjugation reaction fluoro-peptide synthesis strategy. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 7199404 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-04785114 application/pdf 13399825 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Ramanoudjame_Sridevi_2020_ED222.pdf http://www.theses.fr/2020STRAF054/abes https://theses.hal.science/tel-04785114 https://theses.hal.science/tel-04785114 Ramanoudjame Sridevi Maalika 1992-11-06 FR 261717464 https://theses.fr/2020STRAF054 2020STRAF054 https://doi.org/10.70675/9aaefdefz6dafz4974za324zc779e3d0df04 2020-10-30 Chimie thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bonnet Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 175826854 Karoyan Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 143713019 143713019 Mallart Sergio MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 26171841X Karoyan Philippe MADS_RAPPORTEUR_1 143713019 143713019 Subra Gilles MADS_RAPPORTEUR_2 096644842 096644842 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157623483 207869 ddc:540 Bonnet Dominique Karoyan Philippe Mallart Sergio Karoyan Philippe Subra Gilles École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 7199404 confidentialité 2020-10-30 2024-10-30 confidentialité 2020-10-30 2024-10-30 confidentialité 2020-10-30 2024-10-30 confidentialité 2020-10-30 2024-10-30