Etudes structurales et fonctionnelles des complexes de corégulation du récepteur de la vitamine D
Langue Anglais
Accéder au document

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 31/12/2021.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 31/12/2021 (communication intranet).
 
Auteur : Chalhoub, Sandra
Date de soutenance : 12-06-2020

Directeur(s) de thèse : Rochel, Natacha

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : VDR, RXR, Calcitriol, 9cisRA, Regulation de la transcription, Ligand antagoniste, ZK168281, Biophysique
Mots-clés :
  • Vitamines D - Récepteurs - Antagonistes
  • Complexes récepteur-ligand - Mécanisme d'action
  • Ligands (biochimie) -- Fixation
  • Structure chimique
  • Rétinoïdes - Récepteurs
  • Récepteurs X des rétinoïdes
  • Récepteur calcitriol
Résumé : Le VDR est un facteur de transcription activé par la fixation du calcitriol. VDR est une cible thérapeutique potentielle pour de multiples pathologies telles que les maladies auto-immunes, les maladies neuro-dégénératives et certains cancers. VDR forme un hétérodimère fonctionnel avec le récepteur nucléaire des rétinoïdes X, RXR, et module l’expression de gènes cibles par le recrutement sélectif de corégulateurs. Les données de la littérature sur le rôle de RXR et de son ligand, l’acide rétinoique 9cis (9cisRA), dans la régulation de la transcription contrôlée par VDR sont contradictoires. Dans une première partie, nous avons combiné des méthodes biophysiques et fonctionnelles pour caractériser l'effet du ligand de RXR sur l’activité du récepteur. Ces données ont permis de mieux comprendre le rôle joué par RXR et du 9cisRA dans les activités de VDR et de montrer que le 9cisRA administré conjointement au calcitriol n’a pas d’effet synergique mais qu’il peut moduler l’activité de régulation de certains gènes. La seconde partie s’intéresse à la caractérisation structurale, biophysique et fonctionnelle du ligand antagoniste ZK168281 de VDR et de son mécanisme d’action. Nous avons caractérisé l’effet de l’antagoniste sur l’interaction de VDR avec les corégulateurs et sur l’activité transcriptionnelle. Ces travaux ont mis en évidence un nouveau mécanisme d’action du ligand inhibant l’activité du récepteur.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ015
Type de ressource : Thèse