Note ABES Mécanisme moléculaires du rôle protumorigénique de PPARgamma et RXRalpha dans les cancers de vessie Molecular mechanisms of the role of PPARgamma and RXRalpha in bladder carcinogenesis PPARg RXRa Cancer de vessie Biologie Structurale Biophysique PPARg RXRa Bladder cancer Structural Biology Biophysics 572.4 616.99 Vessie Cancer Récepteurs nucléaires (biochimie) Tumeurs de la vessie urinaire Dissertation universitaire Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes Dissertation universitaire Récepteur des rétinoïdes X type alpha Dissertation universitaire Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, PPARs, sont des facteurs de transcription membres de la famille des récepteurs nucléaires. PPARG est un régulateur clé de la différenciation des adipocytes, l’homéostasie du glucose, la sensibilisation de l’insuline, ainsi que la différenciation urothéliale. Il a été montré comme suppresseur de tumeurs mais il présente également un rôle protumorigénique dans les cancers de vessie. Afin d’avoir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de régulation de la transcription par PPARg-RXRa et de comprendre les mécanismes étant à la base de l’activité protumorigénique de PPARg-RXRa dans ces cancers, mes travaux ont porté sur l’étude de structure-fonction de mutants de PPARg inactivateurs identifiés dans des tumeurs basales de cancers de vessie. Les résultats obtenus par l’utilisation de la cristallographie aux rayons-X et de méthodes biophysiques, nous ont permis de caractériser les interactions du récepteur avec des peptides de coactivateur et de corépresseur afin de révéler comment les mutations étudiées déstabilisent la conformation active du récepteur. La seconde partie s’intéresse à la caractérisation structurale par microscopie électronique du complexe humain entier PPARg-RXRa avec un fragment du coactivateur MED1 lié à son élément de réponse à l’ADN. Ces données de thèse fournissent des informations pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques. The peroxisome-proliferator-activated receptors, PPARs are non-steroidal nuclear receptors that are liganddependent transcription factors. They bound to their hormone responses elements on target DNA, as heterodimers with the retinoid X receptor (RXR). While PPARG has mainly been shown to be involved in adipogenesis and glucose homeostasis, more recent data indicate anti-proliferative and differentiation functions of PPARG notably it regulates urothelial differentiation. It has mainly been described as tumor suppressor, but it also displays a protumorigenic role in bladder cancer. For a better understanding of the molecular mechanisms regulating PPARg-RXRa transcription and protumorigenic activity of PPARg-RXRa in these cancers, my work focused on the structure-function study of inactivating PPARg mutants identified in basal bladder tumors. The results obtained by X-ray crystallography and biophysical methods allowed us to characterize the interactions of the nuclear receptor with coactivator and corepressor peptides, and to reveal how the studied mutations affect the active conformation of the receptor. The second part focuses on the structural characterization by electron microscopy of the whole human PPARg-RXRa complex with a fragment of the MED1 coactivator linked to its DNA response element. These thesis data provide information for the design of new therapeutic strategies. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 16528216 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-03598555 application/pdf 16389545 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Beji_Syrine_2020_ED414.pdf http://www.theses.fr/2020STRAJ025/abes https://theses.hal.science/tel-03598555 https://theses.hal.science/tel-03598555 https://theses.hal.science/tel-03598555 Beji Syrine 1991-05-16 FR 260806684 https://theses.fr/2020STRAJ025 2020STRAJ025 https://doi.org/10.70675/99f394a9zdd8bz4cb8z8348z6ada0a583d32 2020-12-16 Science du vivant Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Rochel Natacha MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 183592468 183592468 Ruff Marc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 167631543 167631543 Rochel Natacha MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 183592468 183592468 Ruff Marc MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 167631543 167631543 Fribourg Sébastien MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 092634427 092634427 Favier Frédérique MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 121619958 Fribourg Sébastien MADS_RAPPORTEUR_1 092634427 092634427 Favier Frédérique MADS_RAPPORTEUR_2 121619958 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Rochel Natacha Ruff Marc Rochel Natacha Ruff Marc Fribourg Sébastien Favier Frédérique Fribourg Sébastien Favier Frédérique École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 16528216 confidentialité 2020-12-16 2021-12-16 confidentialité 2020-12-16 2021-12-16 restriction 2020-12-16 2021-12-31 restriction 2020-12-16 2021-12-31 confidentialité 2020-12-16 2021-12-16