Effet de l'inhibition ciblée des interférons de type I sur l'endothélium vasculaire au cours du sepsis
Effect of endothelium-targeted inhibition of type I interferons in sepsis
Sepsis
Endothélium
Coagulation intravasculaire disséminée
Interférons
STAT1
Sepsis
Endothelium
Disseminated intravascular coagulation
Interferons
STAT1
571.96
572.8
615.7
Septicémie
Immunologie
Endothélium vasculaire
Inflammation
Aspect moléculaire
Interférons alfa
Récepteurs
Antagonistes
Coagulation intravasculaire disséminée
Interféron de type I
Facteur de transcription STAT-1
antagonistes et inhibiteurs
Le sepsis résulte d’une dysfonction de la réponse immunitaire de l’hôte en réponse à une infection, menant à une dysfonction endothéliale, qui peut aboutir à une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD). Les mécanismes demeurant mal compris, nous avons étudié le rôle des interférons (IFNs) de type I et de leur voie de signalisation (STAT1) sur la dysfonction endothéliale au cours du sepsis. Nous avons montré que les souris présentant un déficit global en récepteur de l’IFN-α (Ifnar1-/-), ou en Stat1 ciblé sur l’endothélium, étaient protégées face au choc septique induit par ligature et perforation cӕcale (CLP), en lien avec une réduction des marqueurs d’inflammation, de dysfonction endothéliale, et de coagulopathie. Nous avons conforté ces résultats, chez l’Homme, en montrant une corrélation entre le taux plasmatique d’IFN-α d’une part, et la présence d’une CIVD et le niveau de microparticules endothéliales circulantes CD105+ d’autre part. Ainsi, notre travail confirme que l’inhibition de STAT1, ciblée sur l’endothélium, réduit la dysfonction endothéliale au cours du sepsis, ouvrant des perspectives thérapeutiques centrées sur l’endothélium.
Sepsis results from a dysregulated host immune response to infection, contributing to a subsequent endothelial dysfunction, which can lead to disseminated intravascular coagulation (DIC). As the mechanisms remain poorly understood, we have studied the role of type I interferons (IFNs) and their signaling pathway (STAT1) on endothelial dysfunction in sepsis. We have shown that mice totally lacking the IFN-α receptor (Ifnar1-/-), as well as endothelium-targeted Stat1-deficient mice, were protected against septic shock induced by cecal ligation and puncture (CLP), linked to a reduction in markers of inflammation, endothelial dysfunction, and coagulopathy. We have confirmed these results in humans by showing a correlation between the plasma IFN-α level on the one hand, and the presence of a DIC and the level of circulating CD105+ endothelial microparticles on the other. Thus, our work confirms that an endothelial inhibition of STAT1 reduces endothelial dysfunction during sepsis, opening up endothelium-targeted therapeutic perspectives.
Electronic Thesis or Dissertation
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fr
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6791926
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Clere-Jehl_Raphael_2020_ED414.pdf
Université de Strasbourg
Strasbourg
2021-12-31
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6563496
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Clere-Jehl_Raphael_2020_ED414_INC.pdf
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https://theses.hal.science/tel-03504438
https://theses.hal.science/tel-03504438
https://theses.hal.science/tel-03504438
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https://theses.hal.science/tel-03504438
https://theses.hal.science/tel-03504438
https://theses.hal.science/tel-03504438
Figure 14 p. 51
Figure 15 p. 53
Clere-Jehl
Raphaël
1985-05-01
FR
175069344
https://theses.fr/2020STRAJ034
2020STRAJ034
https://doi.org/10.70675/a65a57a6ze1d1z47baz8fa5zabef17722df4
2020-09-21
Immunologie
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Georgel
Philippe
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1
029742927
Helms
Julie
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2
175037434
Soulas-Sprauel
Pauline
MADS_PRESIDENT_DU_JURY
085916390
Georgel
Philippe
MADS_MEMBRE_DU_JURY_1
029742927
Helms
Julie
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14302339X
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12322666X
École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
MADS_ECOLE_DOCTORALE_1
156502844
Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
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175164703
222993
ddc:570
ddc:610
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Philippe
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Soulas-Sprauel
Pauline
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Philippe
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Pauline
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David
Zafrani
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École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Immunorhumatologie moléculaire (Strasbourg)
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6791926
restriction 2020-09-21 2021-03-21