Identification des voies moléculaires et cellulaires altérées dans la myopathie centronucléaire liée au chromosome X (XLCNM)
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 06/10/2023.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 06/10/2023 (communication intranet).
 
Auteur : Djerroud, Sarah
Date de soutenance : 06-10-2020

Directeur(s) de thèse : Laporte, Jocelyn - Biancalana, Valérie

Président : Friant, Sylvie
Rapporteur(s) : Vassilopoulos, Stéphane - Gache, Vincent
Membre(s) du jury : Pilot, Fanny

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : RAC1, GTPase, Myopathies centronucléaires, Actine, TIAM
Mots-clés :
  • Maladies neuromusculaires
  • Chromosome X - Dissertation universitaire
Résumé : Les myopathies centronucléaires (CNM) sont des maladies musculaires très invalidantes, caractérisées par une faiblesse musculaire généralisée et par une altération de l’organisation intracellulaire des myofibres, avec une centralisation des noyaux. La CNM liée à l’X (XLCNM), causée par les mutations du gène MTM1 codant pour la myotubularine, est la forme la plus sévère. À ce jour, les mécanismes physiopathologiques de la XLCNM sont très peu élucidés. Durant ma thèse, j’ai étudié les voies moléculaires et cellulaires à l’origine de la XLCNM dans les modèles cellulaires et animaux. J’ai pu identifier une altération de la voie TIAM-RAC1-actine, avec notamment une réduction des niveaux de TIAM1, un facteur d’échange de nucléotide guanylique de la GTPase RAC1, et de l’activité de RAC1 dans les muscles des souris Mtm1-/y, un modèle fidèle de la XLCNM. La dynamique de l’actine était altérée, avec une augmentation du ratio de l’actine G/F dans les muscles, et une réduction du nombre de câbles d’actine périnucléaire dans les myoblastes des souris Mtm1-/y. De plus, j’ai révélé des défauts d’expression de la paxilline, indiquant des défauts des adhésions focales, d’une altération de la mécanotransduction médiée par YAP/TAZ, additionnées de défauts de localisation des noyaux de myotubes Mtm1-/y en différenciation. Par ailleurs, la réduction de l’expression de TIAM1 ou l’inhibition de RAC1 reproduisent les phénotypes cellulaires associés à la XLCNM. La suppression de TIAM1 dans les souris reproduit des défauts moteurs associés à la XLCNM et aggravent les phénotypes moteurs et histologiques des souris Mtm1-/y. Les résultats de ma thèse suggèrent l’altération de la voie TIAM-RAC1-actine comme cause primaire de la XLCNM et l'altération de cette voie pourrait représenter un mécanisme physiopathologique commun aux autres CNMs.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ040
Type de ressource : Thèse