Développement et caractérisation d'un nouveau modèle de neurones sensitifs de l'ataxie de Friedreich : étude de la neurophysiopathologie et mise en place d'un criblage pharmacologique
Development and characterization of a new sensory neurons model of Friedreich’s Ataxia : study of the neuropathophysiology and establishment of a pharmacological screening strategy
Ataxie de Friedreich
Neurophysiopathologie
Neurones sensitifs
Modèle
DRG
Frataxine
Fe-S
Mitochondries
AMPK
Criblage
Thérapies
Friedreich’s Ataxia
Neuropathophysiology
Sensory neurons
Model
DRG
Frataxin
Fe-S
Mitochondria
AMPK
Screening
Therapies
572.8
616.83
Maladie de Friedreich
Aspect moléculaire
Dégénérescence (pathologie)
Frataxine
Criblage pharmacologique
Chémogénomique
L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative rare autosomique récessive provoquant une ataxie spinocérébelleuse et sensitive associée à une cardiomyopathie. Les neurones sensitifs proprioceptifs des ganglions dorsaux rachidiens (DRG) sont primairement affectés. En cause, une mutation du gène FXN provoquant la sous-production de la frataxine (FXN), une protéine mitochondriale essentielle à la production des centres fer-soufre (Fe-S), cofacteurs essentiels pour la cellule. Afin d’étudier la neurophysiopathologie de l’AF, un modèle de culture primaire de neurones sensitifs déficient en FXN a été développé. Le travail de thèse a permis de caractériser le modèle et identifier de nouvelles voies affectées dans ces cellules en absence de FXN. Résumant l’ensemble des phénotypes biochimiques connus de l’AF, les neurones sensitifs déficients en FXN montrent un défaut de croissance lié à l’activation de la voie de l’AMPK et dépendant de l’expression de FXN. Le travail de thèse a également servi à développer une stratégie de criblage de molécules pharmacologiques, qui permettra d’identifier des composés permettant de remplacer la FXN dans les cellules.
Friedreich’s Ataxia (FA) is a rare neurodegenerative autosomal recessive disorder characterized by a spinocerebellar and sensory ataxia associated to a cardiomyopathy. Sensory proprioceptive neurons of the dorsal root ganglia (DRG) are primarily affected. The disease results from a mutation of the FXN gene, inducing a decreased expression of the frataxin (FXN), a mitochondrial protein essential for the synthesis of iron-sulfur (Fe-S) clusters, cofactors involved throughout the cell. In order to investigate FA neuropathophysiology, a model of primary cultures of sensory neurons deficient in FXN was developed. The PhD thesis allowed the characterization of the model and identification of new pathways involved in this cells in the absence of FXN. Recapitulating all the biochemical features associated to FA, frataxin-depleted neurons showed a growth defect linked to the activation of AMPK and depending on FXN expression. The PhD work also permitted the development of a pharmaceutical compound screening strategy, that will be used in the search for molecules replacing FXN function in these cells.
Electronic Thesis or Dissertation
Text
fr
PDF
30524426
Université de Strasbourg
Strasbourg
2021-12-31
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30315181
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Griso_Olivier_2020_ED414.pdf
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https://theses.hal.science/tel-04416264
https://theses.hal.science/tel-04416264
https://theses.hal.science/tel-04416264
Griso
Olivier
1993-12-21
FR
259252476
https://theses.fr/2020STRAJ048
2020STRAJ048
https://doi.org/10.70675/36d1b6daz178cz4ac3z8a47za802ae0b4cbb
2020-09-18
Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Puccio
Hélène
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Charlet-Berguerand
Nicolas
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École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
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Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
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