Etude fonctionnelle et structurale des ADN topoisomérases de type II et de leurs modifications post-traductionnelles
Functional and structural study of type II DNA topoisomerases and their post-translational modifications
ADN topoisomérases
Modifications post-traductionnelles
Structure
Allostérie
Activités catalytiques
DNA topoisomerases
Post-translational modifications
Structure
Allostery
Catalytic activity
572.86
ADN topoisomérases de type II
Dissertation universitaire
Les ADN topoisomérases de type 2 (Top2s) régulent la topologie de l’ADN dans de nombreux processus cellulaires. Ce sont des cibles majeures dans le traitement face au cancer et a certains agents pathogènes. Cependant l’administration des molécules anti Top2s peut entrainer des effets secondaires. Des connaissances structurales supplémentaires sur les Top2s sont donc nécessaires afin de développer des molécules plus spécifiques. Nous avons dans un premier temps étudie la régulation de l’activité de la TopIIα par les modifications post-traductionnelles (PTMs). L’identification des PTMs a mis en avant une lysine dont la modification perturbe le couplage structure/fonction a été mise en évidence. La caractérisation de la TopIIα déphosphorylée a montré que ces modifications modulent son activité catalytique. Les PTMs affectent des positions clés, et ont un impact majeur sur la relation structure-fonction de TopIIα permettant de réguler l’activité lors du cycle catalytique. Une revue de la littérature a permis d’observer des différences dans les PTMs suivant les phases du cycle cellulaire. Enfin, nous avons obtenu les structures de la TopIIα humaine et la TopII procaryote, l’ADN Gyrase, montrant des différences au niveau des connexions entre les domaines. L’étude des activités a montré que ces connexions sont importantes pour la communication allostérique entre les domaines. L’ensemble de ces informations apportent des éléments sur la modulation de l’activité des TopIIs expliquée par leurs structures et les PTMs.
Type 2 DNA topoisomerases (Top2s) regulate DNA topology in many cellular processes. They are major targets in the treatment of cancer and against certains pathogens. However, the administration of anti-Top2 molecules can cause side effects. Additional structural knowledge on TopIIs is therefore necessary in order to develop more specific molecules. We first studied the regulation of TopII by post-translational modifications (PTMs). The identification of PTMs highlighted a lysine whose modification disrupts the structure/function coupling. The characterization of dephosphorylated TopIIα showed that these modifications influence catalytic activities. PTMs affect key positions and have a major impact on the structure-function relationship of TopIIα allowing to regulate the activity during the catalytic cycle. A review of the literature showed differences in PTMs according to cell status. In a second project we obtained the structures of human TopIIα and prokaryotic TopII, DNA gyrase, showing differences in the connections between the domains. The study of the activities showed that these connections are important for the allosteric communication between the domains.All this information provides elements on the modulation of the activity of the TopIIs explained by their structure and PTMs.
Electronic Thesis or Dissertation
Text
fr
PDF
115437314
Université de Strasbourg
Strasbourg
2022-12-31
https://theses.hal.science/tel-03934672
application/pdf
115289231
https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Lotz_Christophe_2020_ED414.pdf
http://www.theses.fr/2020STRAJ058/abes
https://theses.hal.science/tel-03934672
https://theses.hal.science/tel-03934672
https://theses.hal.science/tel-03934672
https://theses.hal.science/tel-03934672
https://theses.hal.science/tel-03934672
Lotz
Christophe
1992-02-19
FR
257161244
https://theses.fr/2020STRAJ058
2020STRAJ058
https://doi.org/10.70675/30924107zff0fz4bb8zba4aze15514a33d9a
2020-11-24
Sciences du vivant - Biophysique et biologie structurale
Strasbourg
131056549
Doctorat
Docteur es
non
oui
Lamour
Valérie
MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1
196293286
Gaiddon
Christian
MADS_PRESIDENT_DU_JURY
168976609
168976609
Lamour
Valérie
MADS_MEMBRE_DU_JURY_1
196293286
Gaiddon
Christian
MADS_MEMBRE_DU_JURY_2
168976609
168976609
Miele
Adriana-Erica
MADS_MEMBRE_DU_JURY_3
179738666
069763690
Nadal
Marc
MADS_MEMBRE_DU_JURY_4
145696766
145696766
Miele
Adriana-Erica
MADS_RAPPORTEUR_1
179738666
069763690
Nadal
Marc
MADS_RAPPORTEUR_2
145696766
145696766
École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
MADS_ECOLE_DOCTORALE_1
156502844
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1
155263749
93800
ddc:570
Lamour
Valérie
Gaiddon
Christian
Lamour
Valérie
Gaiddon
Christian
Miele
Adriana-Erica
Nadal
Marc
Miele
Adriana-Erica
Nadal
Marc
École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
PDF
115437314
confidentialité 2020-11-24 2022-11-24
confidentialité 2020-11-24 2022-11-24
restriction 2020-11-24 2022-11-22
confidentialité 2020-11-24 2022-11-24
confidentialité 2020-11-24 2022-11-24