Modeling the human SCN9AR185H mutation found in patients with chronic pain using CRISPR/Cas9 in the mouse : consequences on pain sensitivity
Langue Anglais
Accéder au document

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/10/2021.
  • AccŽs réservé à l'ensemble de la communauté universitaire jusqu'au 01/10/2022 (communication intranet).
 
Auteur : Xue, Yaping
Date de soutenance : 12-10-2020

Directeur(s) de thèse : Hérault, Yann - Gavériaux-Ruff, Claire

Président : Barrot, Michel
Rapporteur(s) : Montagutelli, Xavier
Membre(s) du jury : Montagutelli, Xavier - Hoeijmakers, Janneke

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : SCN9A, Neuropathie à petites fibres, Douleur neuropathique, Modèles de souris, CRISPR-Cas9
Mots-clés :
  • Douleur de désafférentation - Génétique
  • Génomique
  • Canaux sodiques
  • Expériences - Modèles animaux
Résumé : Au cours de ce projet de doctorat, nous avons créé un modèle de souris pour la mutation Scn9aR185H identifiée chez les patients douloureux souffrant de neuropathie à petite fibre grâce à l’approche CRISPR/Cas9 et nous avons étudié les conséquences sur la sensibilité à la douleur. Le modèle murin Scn9aR185H a permis d’explorer l'association génotype-phénotype et le mécanisme de la mutation des canaux sodiques NAV1.7 et le modèle Scn9aR185X/wt d’explorer l’effet de l’inactivation d’un allèle du gène Scn9a. Ces deux lignées de souris n'ont montré aucune altération de la croissance, de la survie et de l'état de santé global. Nous avons montré qu'il n'y a pas de différence dans l'expression de l'ARNm de Scn9a dans les DRG (ganglions de la racine dorsale), la moelle épinière, le cerveau et le cervelet chez les souris Scn9aR185H, et une diminution de l’expression chez les souris Scn9aR185X/wt. La sensibilité à la douleur de ces nouvelles lignées de souris mutantes a été étudiée chez les deux sexes à l'aide de tests comportementaux de sensibilité aux stimuli thermiques et mécaniques. Nos résultats indiquent que globalement les souris Scn9aR185H présentent un phénotype douloureux, suggérant que la mutation Scn9aR185H identifiée chez les patients SFN contribue à leurs symptômes douloureux. Ces résultats pourront servir à la recherche de nouveaux analgésiques. Les souris Scn9aR185X/wt sont moins sensibles à la douleur de type chaleur. Chez ces souris, un allèle Scn9a n'est pas fonctionnel. Par conséquent, nous avons montré par nos approches génétiques que le canal SCN9A joue un rôle crucial dans la nociception et dans les pathologies SFN douloureuses.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ070
Type de ressource : Thèse