Note ABES Glioblastoma resistance to temozolomide : implication of α5β1 integrin and p53 signalling pathways Résistance des glioblastomes au témozolomide : implication des voies de signalisation α5β1 integrin et p53 Glioblastome Intégrine TMZ Glioblastoma Integrin TMZ 616.99 615 Glioblastome Résistance aux médicaments Témozolomide Intégrines Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales adultes les plus agressives pour lesquelles de nouvelles solutions thérapeutiques sont essentielles. Elles sont très résistantes aux thérapies et des récurrences sont observées dans la majorité des cas. Nous nous intéressons aux intégrines, en particulier l’intégrine α5β1, comme cibles thérapeutiques dans le glioblastome. Les travaux antérieurs ont montré que cette intégrine participait à la résistance à la chimiothérapie utilisée en clinique, le témozolomide (TMZ) en inhibant l’activité du suppresseur de tumeurs p53. Dans cette thèse nous avons évalué une nouvelle option thérapeutique basée sur un traitement combiné d’antagonistes de l’intégrine α5β1 avec des activateurs de p53 dans des cellules de gliome U87MG et leurs congénères rendues résistantes au TMZ. Nous avons montré que la résistance au TMZ s’accompagne d’un grand réarrangement du répertoire des intégrines exprimées par les cellules et que l’intégrine α5β1 reste une cible dans les tumeurs résistantes. Ces cellules restent également sensibles à des inhibiteurs des complexes p53/mdm2 permettant de réactiver la signalisation p53-dépendante. Nos résultats sont en accord avec l’hypothèse d’un intérêt d’une combinaison inhibiteurs d’intégrine et activateurs de p53 pour traiter les glioblastomes récurrents. Glioblastoma are the most aggressive adult brain tumours for which new therapeutic strategies are highly needed. They almost always recur due to resistance to radio-and chemotherapies. We are interested in integrins, in particular α5β1 integrin, as therapeutic targets in glioblastoma. Previous works showed that it participates to the temozolomide (TMZ) chemotherapy resistance by partly inhibiting the tumour suppressor p53 pathway. Here we investigated a new therapeutic option based on the combination of p53 activators and α5β1 integrin inhibitors in naïve U87MG glioma cells and their TMZ-resistant counterparts. We showed that resistance to TMZ is accompanied by a huge rearrangement of integrin expressions and that α5β1 integrin remains a pertinent target for TMZ-resistant glioblastoma. In addition, TMZ-resistant cells proved sensitive to different blockers of p53/mdm2 complexes able to reactivate the p53 signalling pathways. Our data support the hypothesis that adding p53 activators together with integrin antagonists may represent a pertinent therapeutic strategy for recurrent glioma tumours. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 14454533 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-03589045 application/pdf 14295804 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Sani_Saidu_2020_ED414.pdf http://www.theses.fr/2020STRAJ079/abes https://theses.hal.science/tel-03589045 https://theses.hal.science/tel-03589045 https://theses.hal.science/tel-03589045 https://theses.hal.science/tel-03589045 Sani Saidu 1982-06-18 FR 260165352 https://theses.fr/2020STRAJ079 2020STRAJ079 https://doi.org/10.70675/9566c585z0508z455bz9064z6bb61435b210 2020-12-16 Aspects de la biologie moléculaire et cellulaire Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Dontenwill Monique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 122320530 Guenot Dominique MADS_PRESIDENT_DU_JURY 072650966 072650966 Dontenwill Monique MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 122320530 Guenot Dominique MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 072650966 072650966 Pinel Sophie MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 080521746 080521746 Morjani Hamid MADS_MEMBRE_DU_JURY_4 076015424 Pinel Sophie MADS_RAPPORTEUR_1 080521746 080521746 Morjani Hamid MADS_RAPPORTEUR_2 076015424 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230334857 543258 ddc:610 Dontenwill Monique Guenot Dominique Dontenwill Monique Guenot Dominique Pinel Sophie Morjani Hamid Pinel Sophie Morjani Hamid École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg) PDF 14454533