Note ABES La diacyglycérol kinase kappa (Dgkκ) comme nouvelle cible thérapeutique dans le modèle murin Fmrl-KO du syndrome de l'X fragile Diacylglycerol kinase kappa (DGKκ) as a new therapeutic target in the Fmr1-KO mouse model of fragile X syndrome Syndrome de l’X fragile Fmr1-KO Diacylglycérol kinase kappa Pioglitazone Thérapie génique AAV Lipides Fragile X syndrome Fmr1-KO Diacylglycerol kinase kappa Pioglitazone Gene therapy AAV Lipids 572 616.8 Syndrome de l'X fragile Thérapie génique Le syndrome de l’X fragile (FXS) est la première cause familiale de déficience intellectuelle et d'autisme. Le FXS est causé par l'absence de la protéine FMRP causée par l’inactivation du gène FMR1. Comprendre comment l'absence de FMRP conduit à des altérations synaptiques est important pour définir les bases moléculaires du FXS et identifier un traitement. Dans les neurones corticaux, FMRP contrôle la traduction de la diacylglycérol kinase DgkK, une enzyme contrôlant la signalisation lipidique et dont la dérégulation est suffisante pour récapituler les phénotypes de type FXS. Sur la base de ces données suggérant que la DgkK joue un rôle clé dans le mécanisme pathologique du FXS, nous avons ciblé l'activité de la DGK par des approches pharmaceutiques et de thérapie génique. Chez la souris Fmr1-KO, un agoniste des DGK, la pioglitazone, corrige la signalisation excessive du DAG et les comportements FXS. Les virus adéno-associés (AAV) exprimant un transgène FMRP indépendant de la DgkK corrigent également les phénotypes FXS. Dans l'ensemble, nos données indiquent que la dérégulation de la DgkK contribue au FXS et représente une cible thérapeutique prometteuse. The Fragile X syndrome (FXS) is the first familial cause of intellectual disability and autism. FXS is caused by the absence of the FMRP protein caused by FMR1 gene silencing. Understanding how the lack of FMRP leads to synaptic alterations is important to define the molecular basis of FXS and identify a treatment. In cortical neurons, FMRP controls the translation of diacylglycerol kinase DgkK, a master regulator controlling lipid signaling and whose deregulation is sufficient to recapitulate FXS-like phenotypes. Based on these data suggesting that DgkK plays a key role in FXS pathomechanism, we targeted DGK activity by pharmaceutical and gene-therapy approaches. In Fmr1-KO mouse, DGK agonist pioglitazone corrects excessive DAG signaling and FXS behaviors. Adeno-associated viruses (AAV) expressing an FMRP-independent-DgkK transgene also rescue FXS phenotypes. Altogether our data indicate that DgkK deregulation contributes to FXS and represents a promising therapeutic target. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 35707126 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-03934698 application/pdf 245596387 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2020/Habbas_Karima_2020_ED414.pdf http://www.theses.fr/2020STRAJ087/abes https://theses.hal.science/tel-03934698 https://theses.hal.science/tel-03934698 https://theses.hal.science/tel-03934698 https://theses.hal.science/tel-03934698 Habbas Karima 1991-04-20 FR 261587889 https://theses.fr/2020STRAJ087 2020STRAJ087 https://doi.org/10.70675/6f80d9f3za8e7z4851z9521z86f16cab74b7 2020-10-01 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Moine Hervé MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 134541545 Vitale Nicolas MADS_PRESIDENT_DU_JURY 142619957 142619957 Bardoni Barbara MADS_RAPPORTEUR_1 167134469 167134469 Friocourt Gaëlle MADS_RAPPORTEUR_2 089059913 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 ddc:610 Moine Hervé Vitale Nicolas Bardoni Barbara Friocourt Gaëlle École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 35707126 confidentialité 2020-10-01 2022-09-30 confidentialité 2020-10-01 2022-09-30 restriction 2020-10-01 2022-09-30 confidentialité 2020-10-01 2022-09-30 confidentialité 2020-10-01 2022-09-30