Rôle des complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF dans l’oncogenèse : exemples des mélanomes dédifférenciés et du carcinome du rein médullaire
Langue Anglais
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Auteur : Vokshi, Bujamin
Date de soutenance : 09-12-2020

Directeur(s) de thèse : Davidson, Irwin

Président : Coin, Frédéric
Rapporteur(s) : Caramel, Julie - Ballotti, Robert

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : SWI/SNF, Epigénétique, BRG1, SMARCB1, Cancer
Mots-clés :
  • Chromatine
  • Mélanome - Génétique
  • Carcinome rénal à cellules claires - Génétique
Résumé : Les complexes de remodelage de la chromatine SWI/SNF sont composés de 10 à 15 sous-unités et utilisent l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP afin de remodeler la structure de la chromatine dans le but de réguler l’expression génique. Ce manuscrit présente l’étude des rôles de SMARCA4 et SMARCB1, deux sous-unités centrales de SWI/SNF, dans les cellules dédifférenciées de mélanome et dans le carcinome du rein médullaire respectivement. Nos résultats démontrent qu’à la fois SMARCA4 et SMARCB1 ont des fonctions importantes, mais opposées, dans l’oncogenèse. D’une part, SMARCA4 régule et agit en conjonction avec le facteur de transcription mésodermique PRRX1 afin de promouvoir la croissance tridimensionnelle des cellules dédifférenciées de mélanome, un type mésenchymateux de mélanome aux fortes capacités invasives et résistantes aux traitements. D’autre part, SMARCB1 agit comme un suppresseur de tumeur dans le carcinome du rein médullaire, une forme rare mais létale de cancers rénaux, en bloquant MYC et en coopérant avec le facteur de transcription rénal TFCP2L1 afin d’induire la mort cellulaire par ferroptose et la transition mésenchymato-épithéliale (TME). L’ensemble de ce travail de thèse a permis de mettre en évidence de nouveaux mécanismes de régulation épigénétique de l’oncogenèse par les complexes SWI/SNF contenant SMARCA4 ou SMARCB1 dans deux types de cancers très agressifs et résistants aux traitements conventionnels. Ces résultats préliminaires pourront servir de base pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques à travers l’exploitation des vulnérabilités intrinsèques qui ont été identifiées, notamment CLDN1 dans le mélanome dédifférenciée et GPX4 dans le carcinome du rein médullaire.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2020STRAJ116
Type de ressource : Thèse