Étude par modélisation moléculaire de la reconnaissance du corécepteur CCR5 du VIH-1 par la glycoprotéine virale gp120
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 14/06/2021.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 14/06/2021 (communication intranet).
 
Auteur : Jacquemard, Célien
Date de soutenance : 14-01-2021

Directeur(s) de thèse : Kellenberger, Esther

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie informatique et théorique
Classification : Médecine et santé

Mots-clés libres : VIH, CCR5, Dynamique moléculaire, RCPG, Docking, Mode de livraison, Agonisme biaisé
Mots-clés :
  • Chimie -- Informatique
  • VIH (virus)
  • Dynamique moléculaire
  • Récepteurs couplés aux protéines G
Résumé : Depuis sa découverte en 1983, Le VIH-1 constitue un problème de santé publique majeur. A ce jour, malgré de nombreux traitements efficaces, les personnes infectées ne peuvent pas guérir, et le virus n’est toujours pas éradiqué. Pour prévenir l’émergence de souches résistances aux traitement ou plus agressives dans la progression de la maladie, il est essentiel de comprendre les interactions du virus avec la cellule qu’il infecte. L’entrée virale est pour cela une étape clé du cycle viral, avec la reconnaissance par le glycoprotéine virale gp120 du corécepteur, majoritairement CCR5. Il est désormais établi que le VIH-1 exploite la diversité des populations de récepteurs à la surface des cellules. Les travaux présentés dans cette thèse caractérisent, à l’échelle atomique, les différences de conformations correspondant aux populations ciblées par quatre virus différents. Nous avons utilisé la dynamique moléculaire pour simuler la dynamique du corécepteur CCR5 lié aux variantes de la gp120. L’analyse des trajectoires a conduit au développement d’une nouvelle méthode, ATOLL, qui permet de prédire les propriétés fonctionnelles du ligand, ici les variantes de la gp120, à partir de la position de extrémités intracellulaires des domaines transmembranaire d’un récepteur couplé à une protéine G, ici le CCR5. Nous avons aussi réussi à distinguer les populations de CCR5 liées aux gp120 par des motifs d’interactions intermoléculaires spécifiques. Dans le but d’exploiter ces motifs pour l’identification par criblage virtuel des petites molécules capables d’imiter une variante donnée de la gp120, nous avons développé LID, une méthode de score de docking capable de prendre en compte les multiples structures issues des simulations par dynamique moléculaire comme référence pour la sélection de poses.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAF013
Type de ressource : Thèse