Note ABES Nouvelles méthodologies de synthèse de 3-benz(o)ylménadiones et propriétés rédox à l'origine de leur(s) mode(s) d'action antipaludique New synthetic methodologies to access 3-benz(o)ylmenadiones and their redox properties at the origin of their antipaludic mode(s) of action. Médicament antipaludique 1,4-naphthoquinone Friedel-crafts (photo)redox Antimalarial drug 1,4-naphthoquinone Friedel-Crafts (photo)redox 547 Chimie organique Antipaludiques Naphtoquinone Réaction de Friedel-Crafts Le paludisme est une maladie parasitaire tropicale touchant particulièrement les jeunes enfants en Afrique subsaharienne. La résistance aux médicaments antipaludiques s’est développée dans le monde entier depuis près de 50 ans et le besoin de nouveaux composés actifs est urgent. La plasmodione, appartenant à la série des 3-benzylménadiones, est un candidat médicament efficace agissant en interférant avec l’équilibre rédox du parasite. Cependant ses proprietés physico-chimiques sont incompatibles avec un traitement antipaludique efficace par voie orale et son mécanisme d’action est encore mal connu. Durant cette thèse nous avons développé diverses méthodes de synthèse, i) des métabolites postulés : les 3-benzoylménadiones, et ii) des analogues variés de la plasmodione. Les 3-benzoylménadiones ont été obtenues par un nouveau variant de la réaction de Friedel-Crafts clé. Cette réaction a permis également de synthétiser des sondes chimiques (pro-)ABPP pour identifier les sites d’intéractions de ces métabolites avec des enzymes. Une nouvelle voie alternative de synthèse photorédox vers la série 3-benzylménadione a également été développée, permettant d’une part d’obtenir en une seule étape une plus grande variété de ces dérivés fonctionnalisés, mais aussi, grâce son mécanisme original impliquant des cascades rédox, de mieux comprendre la photoréactivité des naphtoquinones. Enfin, des analogues hétéroaromatiques de la plasmodione, avec une solubilité potentielle améliorée, ont été obtenus grâce à un couplage de Suzuki-Miyaura. Malaria is a tropical parasitic disease that particularly affects young children in sub-Saharan Africa. Resistance to antimalarial drugs has been developing worldwide for nearly 50 years and there is an urgent need for new active compounds. Plasmodione, belonging to the 3-benzylmenadione series, is an effective drug candidate acting by interfering with the redox equilibrium of the parasite. However, its physicochemical properties are incompatible with an effective antimalarial treatment per os and its mechanism of action is still poorly understood. During this thesis we have developed various synthetic methods to synthesize i) the postulated metabolites: the 3-benzoylmenadiones, and ii) diverse analogues of plasmodione. The 3-benzoylmenadiones were obtained by a new variant of the key Friedel-Crafts reaction. This reaction also allowed the synthesis of (pro-)ABPP chemical probes to identify the sites of interaction of these metabolites with enzymes. A new alternative photoredox synthesis route to the 3-benzylmenadione series was also developed, allowing on the one hand to obtain in a single step a greater variety of these functionalized derivatives, but also, thanks to its original mechanism involving redox cascades, to better understand the photoreactivity of naphthoquinones. Finally, heteroaromatic analogues of plasmodione, with improved potential solubility, were obtained through a Suzuki-Miyaura coupling. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 23185043 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-04213498 application/pdf 23202910 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2021/donzel_maxime_2021_ED222.pdf http://www.theses.fr/2021STRAF016/abes https://theses.hal.science/tel-04213498 https://theses.hal.science/tel-04213498 https://theses.hal.science/tel-04213498 https://theses.hal.science/tel-04213498 https://theses.hal.science/tel-04213498 Donzel Maxime 1994-10-25 FR 262292181 0805028386E 21721858 4200003 https://theses.fr/2021STRAF016 2021STRAF016 https://doi.org/10.70675/74270e37z9d02z4acbz9431z64ab3f4b726f 2021-06-07 Chimie organique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Davioud-Charvet Élisabeth MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 100470602 Elhabiri Mourad MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 184390036 Moran Joseph MADS_PRESIDENT_DU_JURY 184481198 Py Sandrine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 127680624 Six Yvan MADS_RAPPORTEUR_1 13118976X Médebielle Maurice MADS_RAPPORTEUR_2 13422129X École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230285996 529618 ddc:540 Davioud-Charvet Élisabeth Elhabiri Mourad Moran Joseph Py Sandrine Six Yvan Médebielle Maurice École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse) PDF 23185043 confidentialité 2021-06-07 2023-06-07 confidentialité 2021-06-07 2023-06-07 restriction 2021-06-07 2023-06-07 confidentialité 2021-06-07 2023-06-07 confidentialité 2021-06-07 2023-06-07