Note ABES Etude mécanistique de l’effet multivalent sur l’inhibition des glycosidases : conception, synthèse et évaluation biologique d’iminosucres multimériques Mechanistic study of the multivalent effect on glycosidase inhibition : design, synthesis ans biological evaluation of multimeric iminosugars Iminosucres Inhibiteurs de glycosidase Effet multivalent Relation structure-activité Cyclopeptoïde CuAAC Cyanures de glycosyles 1,6-anhydrosucres Réactions d'ouverture de cycle Iminosugars Glycosidase inhibitors Multivalent effect Structure-activity relationship studies Cyclopeptoid CuAAC Glycosyl cyanides 1,6-anhydrosugars Ring-opening reactions 541.3 Chimie Iminosucres Glycosidases Synthèse (chimie) -- Inhibiteurs Relations structure-activité Depuis la découverte d'un effet multivalent spectaculaire sur l'inhibition des glycosidases en 2010, des résultats impressionnants ont été obtenus, notamment avec un cluster 36-valent montrant la meilleure amélioration d’affinité sur une glycosidase connue à ce jour : un gain d’affinité de 4700 par inhitope par rapport à l'interaction monovalente. Bien que les mécanismes sous-jacents à cet effet aient été étudiés par différentes techniques physiques, le rôle exact et l'impact des différents mécanismes individuels interconnectés restaient non entièrement résolus. Le projet principal a été d’améliorer la compréhension de cet effet multivalent et de chercher le nombre minimum de ligands nécessaires pour atteindre un effet élevé. La synthèse d'une nouvelle bibliothèque d'iminosucres multimériques portés par des cyclopeptoïdes, avec la suppression progressive de différentes sous-parties du meilleur cluster 36-valent, a permis de mieux comprendre l'impact de l'effet de glissement sur la mise en place du complexe reliant deux enzymes. Le deuxième projet portait sur le développement d'une nouvelle méthode pour la synthèse stéréosélective de cyanures de glycosyle en tant que précurseurs de C-glycosides en utilisant l'ouverture d’1,6-anhydrosucres. Cette méthode peut être utile pour la synthèse d'inhibiteurs multimériques basés sur des C-glycosides ciblant des enzymes dont les substrats sont des sucres. Since the discovery of a dramatic multivalent effect on glycosidase inhibition in 2010, impressive results have been obtained, especially with a 36-valent cluster showing the best binding enhancement reported on a glycosidase so far: a 4700-fold gain on a valency-corrected basis compared to monovalent interaction. Although the mechanisms underlying this effect had been investigated by different physical techniques, the exact role and impact of different individual interconnected mechanisms was still unsolved. The main project was to push the understanding of the multivalent inhibitory effect and probe the minimum number of ligands needed to reach a high effect. The synthesis of a new library of cyclopeptoid-based iminosugar clusters based on a progressive removal of different sub-sections of the best 36-valent cluster shed light on the impact of the bind-and-recapture effect on the implementation of the cross-linking between two enzymes. The second project was the development of a new method for the stereoselective synthesis of glycosyl cyanides as versatile C-glycoside precursors ring-opening of 1,6-anhydrosugars. This method may be useful for the synthesis of multimeric carbohydrate-processing enzyme inhibitors based on C-glycoside inhitopes. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 19145623 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-04416212 application/pdf 19185452 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2021/Liang_Yan_2021_ED222.pdf http://www.theses.fr/2021STRAF039/abes https://theses.hal.science/tel-04416212 https://theses.hal.science/tel-04416212 https://theses.hal.science/tel-04416212 https://theses.hal.science/tel-04416212 https://theses.hal.science/tel-04416212 Liang Yan 1989-02-25 CN 26294538X 0EFB1S06ZG6 21723982 4200003 https://theses.fr/2021STRAF039 2021STRAF039 https://doi.org/10.70675/b5b28e1cz9f98z4327z9fa9z858ee1ecc4f8 2021-10-26 Chimie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Compain Philippe MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 121973298 Seemann Myriam MADS_PRESIDENT_DU_JURY 148363520 148363520 Alix Aurélien MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 159760909 Bodlenner Anne MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 129215082 Pellegrini-Moïse Nadia MADS_RAPPORTEUR_1 200368826 200368826 Xie Juan MADS_RAPPORTEUR_2 115286225 115286225 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230285996 529618 ddc:540 Compain Philippe Seemann Myriam Alix Aurélien Bodlenner Anne Pellegrini-Moïse Nadia Xie Juan École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation moléculaire et applications (Strasbourg ; Mulhouse) PDF 19145623 confidentialité 2021-10-26 2024-01-01 confidentialité 2021-10-26 2024-01-01 restriction 2021-10-26 2024-01-01 confidentialité 2021-10-26 2024-01-01 confidentialité 2021-10-26 2024-01-01