Prédiction précise des affinités de liaison entre ligands en solution par des simulations de dynamique moléculaire
Langue Anglais
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Auteur : Pereira, Gilberto
Date de soutenance : 05-11-2021

Directeur(s) de thèse : Cecchini, Marco

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie informatique et théorique
Classification : Chimie, minéralogie, cristallographie

Mots-clés libres : Criblage virtuel, Myosine II de muscle lisse, Énergie libre de liaison, Multibase quasi-harmonique, MM/PBSA, Entropie configurationelle
Mots-clés :
  • Chimie
  • Criblage pharmacologique
  • Myosines
Résumé : Les méthodologies computationnelles sont capables d'accélérer les campagnes de découverte de médicaments et de réduire les coûts associés. Parmi les méthodes disponibles pour calculer les affinités de liaison, l'approche Mécanique Moléculaire/Surface de Born Généralisée (MM/GBSA) est un compromis entre précision et efficacité. Or, les contributions entropiques sont ici souvent négligées. Dans cette thèse, nous avons développé une méthode automatique appelée, Quasi-Harmonic Multi-Basin, pour calculer la perte d'entropie configurationnelle du ligand lors de la liaison. En plus d'obtenir un accord quantitatif avec les entropies expérimentales en phase gazeuse des petites molécules, l'ajout de cette correction aux estimations MM/GBSA a augmenté la corrélation avec les expériences de 10%. La correction a été incluse dans une campagne de criblage virtuel (VS) de la myosine musculaire lisse II (SMM2). À partir du VS, 26 composés ont été testés expérimentalement et huit ont montré une activité à 190 μM. Nous avons donc établi un protocole VS pour identifier des inhibiteurs de protéines allostériques complexes comme les moteurs moléculaires de la myosine.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAF044
Type de ressource : Thèse