Note ABES Conception rationnelle de modulateurs allostériques positifs et négatifs des récepteurs pentamériques de neurotransmetteurs Rational design of positive and negative allosteric modulators of pentameric neurotransmitter receptors Dynamique moléculaire Récepteur ionotrope Récepteur de la glycine PLGIC Allostérie Etude structurale Base de données moléculaires Préparation de ligands Workflow Criblage virtuel Molecular dynamics Ionotropic receptor Glycine receptor PLGIC Allostery Structural study Molecular databases Library preparation Workflow Virtual screening 541.2 Dynamique moléculaire Glycine (acide aminé) Allostérie Flux de travail La communication intercellulaire dans le cerveau et le système nerveux est réalisée en convertissant un signal chimique en un courant ionique au niveau de la synapse. Cette conversion est réalisée au niveau de récepteurs transmembranaires tels que les récepteurs ionotropes pentamériques, canaux ioniques contrôlés par un ligand. Cette thèse se concentre sur un membre de cette famille, le récepteur de la glycine (GlyR). Ce récepteur est particulièrement intéressant à étudier car il joue un rôle critique dans plusieurs maladies comme dans la coordination motrice et les fonctions sensorielles essentielles telles que la vision et l'audition et il est reconnu depuis longtemps comme une cible pharmacologique pour la douleur chronique et l'autisme. Ce récepteur peut se trouver dans différents états : actif avec un pore ouvert, désensibilisé et au repos avec un pore fermé. Ces trois états sont en pré-équilibre selon le modèle de Monod-Wyman-Changeux (MWC). Dans mon travail de thèse, des simulations de dynamique moléculaire ont été utilisées pour étudier les trois états du GlyR. Nous avons montré que deux observables sont particulièrement robustes pour distinguer chacun des états. Puis afin de réaliser une campagne de criblage virtuel sur ce récepteur, nous avons développé un logiciel, PrepFlow, pour préparer automatiquement les ligands et deux protocoles de docking ont été étudiés. Intercellular communication in the brain and nervous system is achieved by converting a chemical signal into an ionic current at the synapse. This conversion is performed at transmembrane receptors such as pentameric ionotropic receptors, ligand-controlled ion channels. This thesis focuses on one member of this family, the glycine receptor (GlyR). This receptor is particularly interesting to study because it plays a critical role in several diseases such as motor coordination and essential sensory functions such as vision and hearing and has long been recognized as a pharmacological target for chronic pain and autism. This receptor can be found in different states: active with an open pore, desensitized and at rest with a closed pore. These three states are in pre-equilibrium according to the Monod-Wyman-Changeux model (MWC). In my thesis work, molecular dynamics simulations were used to study the three states of GlyR. We have shown that two observables are particularly robust in distinguishing each of the states. Then, in order to perform a virtual screening campaign on this receptor, we developed a software, PrepFlow, to automatically prepare the ligands and two docking protocols were studied. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 47968824 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2021/Sisquellas_Marion_2021_ED222.pdf Sisquellas Marion 1993-03-18 FR 268443114 1604006051N 21823401 4200003 https://theses.fr/2021STRAF064 2021STRAF064 https://doi.org/10.70675/469c4ba0z66c7z4fb8zae2cz2c834892a7c1 2021-12-03 Chimie informatique et théorique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Cecchini Marco MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 190234326 Horvath Dragos MADS_PRESIDENT_DU_JURY 108942368 Taboureau Olivier MADS_RAPPORTEUR_1 069546185 Taly Antoine MADS_RAPPORTEUR_2 079118461 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 93761 15677738X ddc:540 Cecchini Marco Horvath Dragos Taboureau Olivier Taly Antoine École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg) PDF 47968824