Mécanismes des lésions nerveuses périphériques lors du développement du diabète : rôle de la voie cytochrome P450
Langue Anglais
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 30/06/2022.
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 04/06/2024 (communication intranet).
 
Auteur : Haddad, Mary
Date de soutenance : 04-06-2021

Directeur(s) de thèse : Sauleau, Erik-André - Eid, Assaad A.

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie (Strasbourg ; 2013-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Neurosciences
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Neuropathie diabétique périphérique, Résistance à l'insuline, 20-HETE, EET, CYP450, AMPK, AKT, Stress oxydatif, Autophagie
Mots-clés :
  • Nerfs périphériques -- Maladies
  • Neuropathies diabétiques
  • Cytochrome P450
Résumé : Le diabète est un problème de santé majeur en raison du spectre des troubles métaboliques associés à son apparition. Plus important encore, il s'agit d'une maladie potentiellement mortelle en raison des complications complexes de plusieurs organes. Parmi les complications microvasculaires associées au diabète, la neuropathie diabétique (DN) est l'une des plus rapportées touchant 50% à 70% des sujets diabétiques. La neuropathie diabétique périphérique (DPN) est caractérisée par un dysfonctionnement des nerfs périphériques. Cliniquement, la DPN est caractérisée par une réduction des enregistrements électrophysiologiques, une perte sensori-motrice et une paresthésie. Les travaux de recherche ont corrélé ces observations avec des lésions des fibres nerveuses conduisant à une dégénérescence, une atrophie axonale, une démyélinisation avec un potentiel de régénération limité. Le stress oxydatif est maintenant considéré comme le médiateur clé commun final, et la surproduction des dérivés actifs de l'oxygène (ROS) a été suggérée pour orchestrer les complications diabétiques, y compris la DPN. Cependant, les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le diabète contribue au stress oxydatif dans la DPN restent inconnus. De plus, la thérapie antioxydante non ciblée n'a montré qu'une efficacité limitée. Par conséquent, il existe un besoin critique d'explorer des sources spécifiques de ROS qui sont modifiées d'une manière spécifique à la cellule au cours de la DPN afin que des thérapies ciblées puissent être développées. Une source majeure est la famille d'enzymes Cytochromes P450 (CYP). Il a été démontré que les enzymes CYP interviennent dans d'autres complications diabétiques. Pourtant, aucune étude n'a étudié leur rôle dans la DPN. Ce travail étudie deux branches importantes de la famille, 20-HETE produisant des ω-hydroxylases et EET produisant des époxygénases. Respectivement, nous examinons le rôle de CYP4A et CYP2C dans les cellules de Schwann (SC) de DPN et les nerfs sciatiques extraits d'un nouveau modèle de souris de diabète sucré de type 2 (MKR). Les données révèlent que l'altération des protéines CYP et des métabolites entraîne un état de stress oxydatif qui était corrélé à l'apoptose des SC, à des défauts de flux autophagique, à des profils de protéines de myéline perturbés et à des déficits comportementaux chez les animaux diabétiques. Les effets de l'hyperglycémie et de la perturbation homéostatique des CYP ont été étudiés de plus afin d'identifier les altérations des voies de signalisation AKT et AMPK qui sont essentielles pour la fonction nerveuse périphérique, la myélinisation des SC et la survie. Nous avons donc émis l'hypothèse que l'interception pharmacologique des axes CYP4A / 20-HETE ou CYP2C / EET pourrait être une stratégie thérapeutique prometteuse pour arrêter la progression de la DPN.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAJ007
Type de ressource : Thèse