Note ABES Développement de nouveaux modulateurs des récepteurs sérotoninergiques 5-ht2b dépourvus d'effets secondaires cardiovasculaires dans le traitement de la sclérose latérale amyotrophique Development of new modulators of serotoninergic receptors 5-ht2b without cardiovascular side effects in the treatment of lateral amyotrophic sclerosis Pharmacologie SLA Fonds génétiques NOS3 Β-arrestine Pharmacology ALS Genetic backgrounds NOS3 Β-arrestine 2 615.58 616.12 572.8 Sclérose latérale amyotrophique Thérapeutique Récepteurs de la sérotonine Effets secondaires Neuropharmacologie Les récepteurs 5-HT2B constituent une cible intéressante dans la prise en charge de nombreuses pathologies, notamment de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La SLA est une pathologie neurodégénérative caractérisée, entre autres, par une forte activation microgliale. Nos travaux démontrent un manque d’efficacité d’un agoniste du 5-HT2BR dans le modèle Sod1G86R de SLA. La modulation de l’activation microgliale observée n’est pas suffisante pour induire un effet protecteur. Les agonistes du 5-HT2BR induisent un développement de valvulopathies, leur utilisation est donc limitée à des traitements court-termes et à faible dose. L’étude du mécanisme de développement de ces valvulopathies pourrait permettre le développement de nouveaux modulateurs de ce récepteur, dépourvu d’effets secondaires cardiaques. Nos études successives sur l’implication de la voie β-arrestine 2 et NOS3 grâce à des modèles murins de fond génétiques distincts, ont mis en évidence l’impact du fond génétique sur la réponse à un ligand valvulopathogène. 5-HT2B receptors constitute an interesting target in the management of numerous pathologies, as amyotrophic lateral sclerosis (ALS). ALS is a neurodegenerative disease characterized by strong microglial activation. Our work demonstrates a lack of efficacy of a 5-HT2BR agonist in the Sod1G86R model of SLA. The modulation of microglial activation observed is not sufficient to induce a protective effect. 5-HT2BR agonists induce the development of valve disease, so their use is limited to short-term, low-dose treatments. The study of the mechanism of development of these valve diseases could allow the development of new modulators of this receptor, devoid of cardiac side effects. Our successive studies on the involvement of the β-arrestin 2 and NOS3 pathway using distinct genetic background murine models have demonstrated the impact of the genetic background on the response to a valvulopathogenic ligand. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 6016154 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2021/ARNOUX_Alizee_2021_ED414.pdf Arnoux Alizée 1994-10-03 FR 260727180 0305009792H 21513544 4200012 https://theses.fr/2021STRAJ017 2021STRAJ017 https://doi.org/10.70675/60a5a10ez2bedz4e56z8e66z28bc53e0b62b 2021-06-21 Pharmacologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Monassier Laurent MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 146443713 Dupuis Luc MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 076496422 Geny Bernard MADS_PRESIDENT_DU_JURY 080924484 Bordet Régis MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 060562749 Côté Francine MADS_RAPPORTEUR_1 155682059 Roumier Anne MADS_RAPPORTEUR_2 069239010 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176973567 ddc:610 ddc:570 Monassier Laurent Dupuis Luc Geny Bernard Bordet Régis Côté Francine Roumier Anne École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg) PDF 6016154