Études biochimiques, biophysiques et structurales des protéines associées aux maladies humaines : tcDAC2 et le complexe ADAT
Langue Anglais
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Auteur : Ramos Morales, Elizabeth
Date de soutenance : 10-09-2021

Directeur(s) de thèse : Romier, Christophe

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Sciences de la vie et de la santé
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Histone désacétylases, Adénosine désaminase des ARNt, Maladies neurodéveloppementales et parasitaires, Mécanismes moléculaires, Pistes de médicaments
Mots-clés :
  • Histone désacétylase - Inhibiteurs
  • Adénosine
  • Parasitoses - Inhibiteurs
Résumé : Au cours de ma thèse, j'ai étudié deux protéines associées aux maladies humaines : tcDAC2 et le complexe ADAT.TcDAC2 est une histone désacétylase du parasite Typanosoma cruzi qui cause la maladie de Chagas. TcDAC2 est essentiel pour la viabilité de T. cruzi et représente donc une cible potentielle de médicament. J'ai résolu la structure tcDAC2 qui montre des différences majeures avec celles des HDAC humains. Notamment, je montre que tcDAC2 possède une poche de site actif spécifique et unique qui peut être ciblée par des inhibiteurs. Ces connaissances seront utilisées pour développer des pistes médicamenteuses puissantes et sélectives pour traiter la maladie de Chagas. Le complexe eucaryote ADAT est une enzyme d'édition d'adénosine en inosine des ARNt en position 34. ADAT est composé de deux sous-unités : ADAT2, qui est la sous-unité catalytique, et ADAT3 de rôle inconnu. Notamment, ADAT3 possède un domaine N-terminal supplémentaire par rapport à son homologue procaryote, la mutation V128M dans ce domaine provoquant un trouble neurodéveloppemental. Au cours de ma thèse de doctorat, j'ai résolu la structure du complexe ADAT mammifère, ce qui donne un aperçu de son mode d'action. J'ai déterminé le rôle clé du domaine ADAT3-Nterminal dans la liaison de l'ARNt. Mes résultats montrent que le mutant ADAT3 V128M positionne de manière incorrecte le substrat d'ARNt dans le site catalytique ADAT2, provoquant ainsi une diminution des niveaux d'inosine dans les ARNt des patients affectés.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2021STRAJ028
Type de ressource : Thèse