Note ABES Characterization of a new line of transgenic mice obtained by homologous recombination which expresses the intron 5 mutant of the Chmp2B gene, a gene involved in fronto-temporal dementia and amyotrophic lateral sclerosis Caractérisation d’une nouvelle lignée de souris transgéniques obtenue par recombinaison homologue et exprimant le mutant intron 5 du gène Chmp2B, un gène impliqué dans la démence fronto-temporale et la sclérose latérale amyotrophique Démence frontotemporale (DFT) Sclérose latérale amyotrophique (SLA) CHMP2Bintron5 Modèle murin Altération du comportement Inclusion de la protéine p62 Inflammation neuronale Frontotemporal Dementia (FTD) Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) CHMP2Bintron5 Mouse model Behavior alteration P62 inclusion Glial activation 612.8 616.839 571.6 Sclérose latérale amyotrophique Démence Maladies neurologiques Modèles animaux La démence frontotemporale (DFT) est une maladie neurodégénérative dont l'incidence annuelle est de 3 à 4 cas pour 100 000 personnes. Caractérisée par des troubles des capacités cognitives, la DFT est la deuxième forme la plus courante de démence présénile après la maladie d'Alzheimer. 15 % des patients atteints de DFT reçoivent également un diagnostic de sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative idiopathique, progressive et mortelle. La SLA affecte principalement les motoneurones du cortex, du tronc cérébral et de la moelle épinière, entraînant une dénervation des jonctions neuromusculaires et une paralysie. L'incidence annuelle de la SLA est d'environ 2 à 3 cas pour 100 000 personnes. Fait intéressant, 15 % des patients atteints de SLA développent une DFT. CHMP2B (pour Charged Multivesicular Body Protein 2B en anglais) est le premier gène identifié comme étant lié à la fois à la DFT et à la SLA. Pour mieux comprendre les mécanismes conduisant à ces maladies et imiter la situation du patient, nous avons développé un nouveau modèle de souris avec un knock-in (KI) du CHMP2Bintron5, une mutation faux-sens de CHMP2B trouvée chez les patients. L'objectif de mon travail de thèse a été de déterminer si la présence d'une seule copie de la mutation est suffisante pour provoquer des symptômes représentatifs d’une DFT et/ou d’une SLA.Pour répondre à cette question, j’ai caractérisé cette nouvelle lignée transgénique avec des approches complémentaires incluant des analyses comportementales, biochimiques et histologiques. Nos résultats indiquent que les souris CHMP2Bintron5 KI présentent une diminution des interactions sociales et une apathie, deux altérations comportementales observée chez les patients atteints de DFT. Fait intéressant, elles développent également des symptômes liés à la SLA avec une réduction de leur force musculaire. De plus, au niveau cellulaire, des inclusions positives à P62 sont présentent dans le cytoplasme des neurones CHMP2Bintron5 KI. Enfin, les modifications morphologiques des cellules gliales chez les souris CHMP2Bintron5 KI suggèrent la mise en place d’une activation glial. Frontotemporal Dementia (FTD) is a neurodegenerative disease. Characterized by defects of cognitive ability, FTD is the second most common form of pre-senile dementia after Alzheimer’s disease. The incidence of FTD is 3-4/100 000 person-year. 15% of FTD patients are also diagnosed for Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), a fatal progressive and idiopathic neurodegenerative Motor Neuron Disease. ALS affects mainly motor neurons in the cortex, brainstem and spinal cord, leading to denervation of neuromuscular junctions and paralysis. The incidence of ALS is around2-3 per 100 000 person-years. Interestingly, 15% of ALS patients develop FTD. Charged Multivesicular Body Protein 2B (CHMP2B) is the first gene reported linked to both FTD and ALS. To better understand the mechanisms leading to these diseases and mimic patient’s situation we have developed a new mouse model with a knock-in of the CHMP2Bintron5 , a missens mutation of CHMP2B found in patients. The objective of my PhD was to determine whether the presence of a single copy of the mutation is sufficient to drive FTD and/or ALS symptoms.To answer this question, I characterized this new transgenic line with complementary approaches including behavioral, biochemical and histological analyses. The results obtained indicate that our CHMP2Bintron5 KI mice exhibit FTD-related behavior alterations such as decreased social interactions and apathy. Interestingly, they also show ALS-related symptoms (muscle strength decreased). Moreover, at the cellular level, P62 positive inclusions were detected in neurons and morphological changes of glial cell suggested a glial activation. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 6051082 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2021/LIU_Haoyi_2021_ED414.pdf Liu Haoyi 1988-07-31 FR 263330893 07B6OH00EL5 21416661 4200047 https://theses.fr/2021STRAJ031 2021STRAJ031 https://doi.org/10.70675/5a9f2da3zbf5bz475czba47zc4c2a7f9d903 2021-09-17 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui René Frédérique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 091572118 Veinante Pierre MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 159277507 Sadoul Rémy MADS_RAPPORTEUR_1 034150854 Henriques Alexandre MADS_RAPPORTEUR_2 167647393 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg ; ....-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 175167508 ddc:610 ddc:570 René Frédérique Veinante Pierre Sadoul Rémy Henriques Alexandre École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Mécanismes centraux et périphériques de la neurodégénérescence (Strasbourg) PDF 6051082