Note ABES Preventing the progression of NASH and liver cancer by discovering therapeutic targets using cell circuits of the circadian clock Prévenir la progression de NASH et du cancer de foie par la découverte du cibles thérapeutiques à l’aide des circuits cellulaires de l’horloge circadienne Horloge circadienne Maladies chroniques de foie Fibrose REV-ERBα Découverte de médicament Circadian clock Chronic liver disease Fibrosis REV-ERBα Drug discovery 616.99 Carcinome hépatocellulaire Thérapeutique Foie Fibrose Physiopathologie Rythmes circadiens La fibrose hépatique est le principal facteur de risque de carcinome hépatocellulaire, l’une des principales causes de décès par cancer la plus répandue dans le monde. Cependant, les thérapies approuvées possèdent une efficacité anti-fibrosante limitée. L’horloge circadienne (HC) joue un rôle clé dans la régulation du métabolisme du foie mais son rôle dans la pathogenèse de la fibrose hépatique en tant que cible thérapeutique est inconnu. Durant mes études de doctorat, j’ai montré que l’HC régule de manière transcriptionnelle l’expression des gènes clés liés à la signalisation du TGF-β et au développement de la fibrose et que cette régulation est perdue dans les maladies métaboliques du foie. J’ai également trouvé dans les cellules humaines primaires une relation entre l’induction de la signalisation élevée du TGF-β et l’HC, qui a été confirmé dans les sphéroïdes dérivées des patients ainsi que chez les modèles murins dérivés des patients. De plus j’ai obtenu des résultats prouvant que l’activation pharmacologique du composant de l’HC (REV-ERBα) améliore significativement la fibrose dans les modèles murins dérivés des patients et dans les sphéroïdes humains. En conclusion, j’ai découvert que l’HC fonctionnel prévient la fibrose et que le ciblage de REV-ERBα est un nouveau concept pour le traitement de la fibrose hépatique. Liver fibrosis is the key risk factor for the hepatocellular carcinoma, a leading cause of cancer death world-wide. Approved anti-fibrotic therapies are absent and most compounds in clinical development have limited efficacy. The circadian clock (CC) is a major regulator of liver metabolism, but its role in the pathogenesis of liver fibrosis and as a potential therapeutic target is unknown. During my PhD studies, I showed that the liver hepatic CC-oscillator is temporally restricting (gating) TGF-β signaling, and that this regulation is lost in metabolic liver disease leading to constitutive expression of fibrotic genes. Mechanistic studies in primary human cells revealed a reciprocal relationship between increased TGF-β-driven fibrotic-signaling and CC, which were confirmed in patient-derived spheroid and in mice with liver disease. Remarkably, a pharmacological restoration of REV-ERBα activity markedly inhibited fibrosis in a humanized liver chimeric mouse model and spheroids-generated from fibrosis patients. In conclusion, I discovered that a functional CC prevents fibrosis and that targeting REV-ERBα is a novel concept for treating liver fibrosis-an important global unmet medical need. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 7247073 Université de Strasbourg Strasbourg 2024-12-31 https://theses.hal.science/tel-05050221 application/pdf 7439701 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2021/Dachraoui_Mayssa_2021_ED414.pdf http://www.theses.fr/2021STRAJ048/abes https://theses.hal.science/tel-05050221 https://theses.hal.science/tel-05050221 https://theses.hal.science/tel-05050221 Dachraoui Mayssa 1993-07-27 FR 262225824 0JJ0DS066F1 21726233 4200047 https://theses.fr/2021STRAJ048 2021STRAJ048 https://doi.org/10.70675/9f4875edzfe97z4a41zba1dz8bb26128232e 2021-10-21 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Baumert Thomas MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 143387898 Lupberger Joachim MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 204601711 Ricci Romeo MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 189067950 Mauvoisin Daniel MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 113953763 Guillou Hervé MADS_RAPPORTEUR_1 174551878 Filipowicz Magdalena MADS_RAPPORTEUR_2 248615920 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201X-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157770885 1192377 ddc:610 Baumert Thomas Lupberger Joachim Ricci Romeo Mauvoisin Daniel Guillou Hervé Filipowicz Magdalena École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institute for Translational Medicine and Liver Disease (Strasbourg ; 201X-....) PDF 7247073 confidentialité 2021-10-21 2024-10-31 confidentialité 2021-10-21 2024-10-31 restriction 2021-10-21 2024-11-26 restriction 2021-10-21 2024-11-26 confidentialité 2021-10-21 2024-10-31