Physiopathology of tubular aggregate myophathy (TAM) and therapeutic approaches
Physiopathologie de la myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et approches thérapeutiques
Myopathie à agrégats tubulaires
Syndrome de Stormorken
Calcium
STIM1
ORAI1
Tubular aggregate myopathy
Stormorken syndrome
Calcium
STIM1
ORAI1
616.74
Maladies musculaires
Aspect moléculaire
Maladies musculaires
Génétique
Canaux calciques
Résumé en français suivi des mots-clés en françaisLa myopathie à agrégats tubulaires (TAM) et le syndrome de Stormorken (STRMK) forment un spectre clinique dû à des mutations de gain de fonction dans les gènes STIM1 et ORAI1 menant à l’entrée excessive de Ca2+ extracellulaire. Les mécanismes pathologiques menant aux défauts multi-systémiques restent à élucider et aucune thérapie n’est disponible. Afin d’éclairer les effets pathologiques de la sur-activation de STIM1, nous avons généré un modèle murin portant la mutation TAM/STRMK la plus commune, et les souris Stim1R304W/+ ont récapitulé les signes majeurs de la maladie. J’ai également montré que la surcharge de Ca2+ cellulaire interfère avec la contraction et relaxation musculaire, induit du stress réticulaire et de la dégénérescence musculaire. Enfin, j’ai exploré des approches thérapeutiques visant à traiter TAM/STRMK.
Tubular aggregate myopathy (TAM) and Stormorken syndrome (STRMK) are clinically overlapping disorders caused by gain-of-function mutations in STIM1 and ORAI1 inducing excessive extracellular Ca2+ entry. The precise molecular pathomechanisms leading to the multi-systemic clinical picture remain however unknown, and no therapy is currently available. In order to identify the pathological effects of STIM1 over-activation, we generated a mouse model carrying the most common TAM/STRMK mutation, and Stim1R304W/+ mice recapitulated the main signs of the disease. I also showed that cellular Ca2+ overload interferes with proper muscle contraction and relaxation, and induces sustained reticular stress and muscle fiber degeneration. Finally, I explored therapeutic approaches to treat TAM/STRMK.
Electronic Thesis or Dissertation
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78234463
Université de Strasbourg
Strasbourg
2022-12-31
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77939113
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http://www.theses.fr/2021STRAJ050/abes
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Silva Rojas
Roberto
1994-04-26
FR
262390590
0EFB1Q01FL9
21511622
4200047
https://theses.fr/2021STRAJ050
2021STRAJ050
https://doi.org/10.70675/91058189z0f6dz4e07z98aez387784dfd338
2021-10-22
Sciences de la vie et de la santé
Strasbourg
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Doctorat
Docteur es
non
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Fabien
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Frieden
Maud
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261822365
Bartoli
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157731502
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Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
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