Note ABES Rôle de l'hypoxie dans l'immunothérapie des ostéosarcomes pédiatriques ciblant le GD2 Role of hypoxia in immunotherapy of pediatric osteosarcoma targeting GD2 Ostéosarcome Hypoxie Macrophages GD2 Modèles Osteosarcoma Hypoxia Macrophages GD2 Models 616.994 571.97 Anoxie Ostéosarcome Thérapeutique Immunothérapie anticancéreuse Antigènes tumoraux L’ostéosarcome (OTS) pédiatrique est une tumeur osseuse primitive maligne la plus fréquente chez les enfants et les adolescents. Le taux de survie globale à 5 ans est de 20% pour les tumeurs métastatiques ou résistantes aux chimiothérapies. Il existe très peu de modèles mimant la tumeur dans son microenvironnement qui permettent une meilleure compréhension de la résistance thérapeutique de ces tumeurs. Nous avons pour ce faire : 1) développé des modèles in vitro en 2D et 3D afin de mimer l’hétérogénéïté inter- et intra- tumorale en y intégrant l’hypoxie et l’interaction avec les macrophages associés à la tumeur. Ces modèles conservent les caractéristiques histologiques, cellulaires et moléculaires de l’ostéosarcome du patient dont est issu le modèle. 2) montré que l’inhibition fonctionnelle de la protéine HIF-1 par l’irinotecan induit une diminution de la confluence et de la migration cellulaire d’ostéosarcomes. Le ciblage du GD2 par le dinutuximab bêta combiné à l’irinotécan a un effet synergique qui s’amplifie en présence de macrophages dans l’environnement de ces cellules tumorales. Pediatric osteosarcoma (OTS) is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents. The 5-year overall survival rate is 20% for metastatic or chemotherapy-resistant tumors. There are only few models that mimic the tumor in its micro-environment that allow a better understanding of the therapeutic resistance of these tumors. We have for now : 1) developed integrative 2D and 3D in vitro models to mimic inter and intra- tumor heterogeneity, associating the tumor with hypoxia and interaction with macrophages. These models retain the histological, cellular, and molecular characteristics of the patient’s osteosarcoma from which they were originally derived. 2) showed that functional inhibition of HIF-1 with irinotecan induces a decrease in the proliferation and migration of osteosarcoma cells. Targeting GD2 with dinutuximab beta combined with irinotecan led to a synergistic effect which is promoted by the presence of macrophages in the OTS environment. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 57499519 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/restreint/theses_doctorat/2021/Pierrevelcin_Marina_2021_ED414.pdf Pierrevelcin Marina 1994-08-21 FR 262421569 1505020084W 21200202 4200047 https://theses.fr/2021STRAJ053 2021STRAJ053 https://doi.org/10.70675/9d2c6f5dzb23ez4823z9c0fze8ea3c9c8bc7 2021-11-02 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Entz-Werlé Natacha MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 074025457 Kurtz Jean-Emmanuel MADS_PRESIDENT_DU_JURY 075979462 Redini Françoise MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 03316942X Mueller Christopher MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 113754051 Gomez-Brouchet Anne MADS_RAPPORTEUR_1 123795761 Verrecchia Franck MADS_RAPPORTEUR_2 095223088 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230334857 ddc:610 ddc:570 Entz-Werlé Natacha Kurtz Jean-Emmanuel Redini Françoise Mueller Christopher Gomez-Brouchet Anne Verrecchia Franck École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg) PDF 57499519