Note ABES Détection des substances de la performance dans les phanères : approches analytiques et application à des cas de dopage, des dossiers cliniques et des expertises médico-légales Detection of performance-enhancing substances in hair, body hair and nails : analytical approaches and application to doping cases, clinical cases and forensic investigations Substances de la performance Chromatographie liquide et gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem (UHPLC/GC -MS/MS) Cheveux Poils Médecine-légale Dopage Performance substances Liquid and gas chromatography coupled with tandem mass spectrometry (UHPLC/GC - MS/MS) Hair Body hair Forensic Doping 615.9 614.13 Toxicologie légale Anabolisants -- Toxicologie Phanères Analyse Dopage dans les sports Du fait de leur accès facilité par Internet, de nombreux produits sont détournés par les sportifs de haut niveau mais également par les amateurs (culturistes, par exemple) pour améliorer leur performance physique, esthétique et/ou mentale. Dans le cadre de cette thèse, je me suis intéressée aux substances de la performance suivantes, qui sont interdites en permanence par l’Agence Mondiale Anti-dopage (AMA) : les agents anabolisants classés S1 - les modulateurs sélectifs des récepteurs des androgènes (SARMs) S1.2 - les modulateurs hormonaux et métaboliques S4 et enfin la classe S5 qui comprend les diurétiques et les agents masquants. L’abus de ces substances peut conduire à des effets secondaires de type psychiatrique, de l’agressivité et à des complications pour la santé pouvant mener jusqu’au décès. Il est donc important de savoir les identifier dans un laboratoire de toxicologie médico-légale. Afin de comprendre si les résultats anormaux (dopage) ou positifs (médico-légal) observés sont dus à des contaminations environnementales, à des malversations ou à des pratiques dopantes caractérisées, l’analyse des phanères (cheveux, poils) a été choisie. L’objectif principal de cette thèse a été d’établir des critères d’interprétation pour expliquer les résultats dans les phanères. La première partie du travail a été consacrée à la mise en place d’une stratégie analytique et au développement et à la validation de trois méthodes d’analyses robustes et sensibles dans les cheveux à l’aide de systèmes de chromatographie liquide/gazeuse couplée à des détecteurs de spectrométrie de masse en tandem. A ce jour, les librairies de spectres MS comportent 20 stéroïdes anabolisants et 10 esters de testostérone, nandrolone, drostanolone et boldenone, 9 SARMs et 2 modulateurs métaboliques associés à la consommation de SARMs et enfin 9 diurétiques. Les méthodes MS sont mises à jour dès lors qu’un nouveau produit est commercialisé. Après la mise en place des méthodes analytiques, ma thèse a porté sur la caractérisation de l’incorporation de ces substances dans les cheveux, les poils et/ou les ongles. Pour ce faire, les méthodes ont été appliquées à des cas de dopage dans des cas de suspicion de contamination, à des affaires médico-légales dans des cas de violence ou de décès lié à l’abus d’agents anabolisants et à des cas cliniques dans le cadre du suivi thérapeutique des patients admis à l’hôpital. Pour finir, afin d’augmenter la spécificité des méthodes, d’identifier de nouveaux produits et leurs métabolites dans les urines ou d’identifier des produits inconnus avec précision, il a été nécessaire d’utiliser deux outils supplémentaires : les microsomes hépatiques humains (HLMs) et la spectrométrie de masse haute résolution (HRMS). Ces travaux ont donné lieu à 22 publications nationales et internationales ainsi qu’à de nombreuses collaborations. Because of their easy access through the Internet, many products are misused by top athletes but also by amateurs (bodybuilders, for example) to improve their physical, aesthetic and/or mental performance. In the framework of this thesis, I was interested in the following performance-enhancing substances, which are permanently banned by the World Anti-Doping Agency (WADA) : anabolic agents classified as S1 - selective androgen receptor modulators (SARMs) S1.2 - hormonal and metabolic modulators S4 and finally the S5 class which includes diuretics and masking agents. Abuse of these substances can lead to psychiatric side effects, aggression and health complications that can lead to death. It is therefore important to know how to identify them in a forensic toxicology laboratory. In order to understand whether the adverse analytical findings (doping) or positive (forensic) results observed are due to environmental contamination, malpractice or doping practices, the analysis of keratinous matrices (hair) was chosen. The main objective of this thesis was to establish interpretation criteria to explain the results in hair. The first part of the work was devoted to the establishment of an analytical strategy and the development and validation of three robust and sensitive analytical methods in hair using liquid chromatography/gas systems coupled with tandem mass spectrometry detectors. To date, the MS spectra libraries include 20 anabolic steroids and 10 esters of testosterone, nandrolone, drostanolone and boldenone, 9 SARMs and 2 metabolic modulators associated with SARM consumption and 9 diuretics. The MS methods are updated as soon as a new product is marketed. After setting up the analytical methods, my thesis focused on the characterization of the incorporation of these substances in hair and/or nails. To do so, the methods were applied to doping cases in cases of suspected contamination, to forensic in cases of violence or death related to the abuse of anabolic agents and to clinical purposes in the context of therapeutic follow-up of patients admitted to hospital. Finally, in order to increase the specificity of the methods, to identify new products and their metabolites in urine or to identify unknown products with precision, it was necessary to use two additional tools : human liver microsomes (HLMs) and high resolution mass spectrometry (HRMS).This work has resulted in 22 national and international publications and numerous collaborations. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 42097955 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-03608726 application/pdf 41985739 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2021/Gheddar_Laurie_2021_ED414.pdf http://www.theses.fr/2021STRAJ056/abes https://theses.hal.science/tel-03608726 https://theses.hal.science/tel-03608726 https://theses.hal.science/tel-03608726 Gheddar Laurie 1993-12-08 FR 260969079 0304001120A 21824107 4200047 https://theses.fr/2021STRAJ056 2021STRAJ056 https://doi.org/10.70675/a8b4d1faz80e0z4333z8321z4c092db212fd 2021-11-15 Toxicologie et biologie de l’environnement Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Kintz Pascal MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 035682485 Raul Jean-Sébastien MADS_PRESIDENT_DU_JURY 120502968 Monassier Laurent MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 146443713 Alvarez Jean-Claude MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 069025401 Labat Laurence MADS_MEMBRE_DU_JURY_3 142564931 Goullé Jean-Pierre MADS_RAPPORTEUR_1 074727915 Houzé Pascal MADS_RAPPORTEUR_2 069413746 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 176973567 1003040 ddc:610 Kintz Pascal Raul Jean-Sébastien Monassier Laurent Alvarez Jean-Claude Labat Laurence Goullé Jean-Pierre Houzé Pascal École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de pharmacologie et toxicologie neurocardiovasculaire (Strasbourg) PDF 42097955