Note ABES Développement de vecteurs mucolytiques pour la thérapie génique par voie pulmonaire Development of mucolytic carriers for gene therapy in the lung Thérapie génique Poumon Mucus Vecteur mucolytique Modèles cellulaires Rhéologie Multiple particle tracking Gene therapy Lung Mucus Mucolytic carrier Cellular models Rheology Multiple particle tracking 616.24 615.895 Expectorants Thérapie génique Poumon -- Maladies Un défi majeur posé aux vecteurs d’acides nucléiques dans le poumon est de traverser le mucus, afin d’accéder aux cellules devant être transfectées. Dans cette problématique, nous avons cherché à développer des vecteurs mucolytiques, i.e. capables de déstructurer localement les ponts disulfures des mucines, pour une meilleure diffusion à travers le mucus, et donc une meilleure efficacité de transfection. Des modèles cellulaires producteurs de mucus ont été mis en place pour une évaluation pertinente de ces vecteurs. Les premiers vecteurs mucolytiques évalués étaient des lipides cationiques monosoufrés, pour lesquels ni activité mucolytique ni bénéfice en termes de transfection n’ont pu être mis en évidence. Dans une deuxième stratégie, des lipides cationiques ont été associés à des lipides helper polysoufrés à plus haut potentiel mucolytique. Ces nouvelles formulations possédaient une activité mucolytique, diffusaient plus rapidement et plus profondément dans le mucus, et avaient une efficacité de transfection augmentée. Ce travail est le premier à introduire le concept de vecteurs d’acide nucléique à activité mucolytique intrinsèque capables de déstructurer localement le mucus, et suggère que cette stratégie est encourageante, en particulier au regard de l’utilisation d’agents mucolytiques tels que la N-acétylcystéine ayant une action généralisée sur le mucus. A major challenge for nucleic acid carriers in the lung is to cross the mucus to reach the epithelial cells in order to transfect them. In this issue, we sought to develop mucolytic carriers, i.e. able to open the mesh structure of the mucus by breaking the disulfide bridges of the mucins, to improve their diffusion through the mucus, and thus increase their transfection efficiency. Mucus-producing cellular models were set up for a relevant evaluation of those carriers. The first mucolytic carriers to be evaluated were monothiolated cationic lipids, for which no mucolytic activity nor gain in transfection activity could be highlighted. In a second strategy, cationic lipids were associated to polythiolated helper lipids with higher mucolytic potential. Those new formulations held a mucolytic activity, diffused faster and deeper in the mucus, and had an increased transfection efficiency. This work is the first to introduce the concept of gene carrier with an intrinsic mucolytic activity able to break down the mucus locally, and suggest that this strategy is promising, in particular compared to the use of mucolytic agents such as N-acetylcysteine having a generalized action on the mucus. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 10987569 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-05413882 application/pdf 10310342 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2021/Sonntag_Thomas_2021_ED414.pdf http://www.theses.fr/2021STRAJ063/abes https://theses.hal.science/tel-05413882 https://theses.hal.science/tel-05413882 Sonntag Thomas 1994-06-24 FR 262500809 1505000580W 21201221 4200047 https://theses.fr/2021STRAJ063 2021STRAJ063 https://doi.org/10.70675/eaed8f99zb15bz4004z841fz2f938106d615 2021-12-03 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Pons Françoise MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 061443093 Zuber Guy MADS_PRESIDENT_DU_JURY 115684344 Bonin Muriel MADS_RAPPORTEUR_1 086201514 Fattal Elias MADS_RAPPORTEUR_2 060098368 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Conception et application de molécules bioactives / CAMB MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207315 ddc:610 Pons Françoise Zuber Guy Bonin Muriel Fattal Elias École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Conception et application de molécules bioactives / CAMB PDF 10987569 confidentialité 2021-12-03 2025-12-02 confidentialité 2021-12-03 2025-12-02 restriction 2021-12-03 2025-12-02 confidentialité 2021-12-03 2025-12-02 confidentialité 2021-12-03 2025-12-02