Note ABES Caractérisation des propriétés antipaludiques et du mode d’action des composés redox 3-benzylménadiones Characterization of antimalarial properties and mode of action of redox compounds 3-benzylmenadiones Paludisme 3-benzylménadione Plasmodione Combinaison Transmission Malaria 3-benzylmenadione Plasmodione Transmission blocking Drug combination 616.936 615.7 Antipaludiques Résistance aux antipaludiques Ménadione Emploi en thérapeutique Le paludisme, causé par un parasite protozoaire, représente la principale cause de morbidité et de mortalité dans les zones endémiques. Un arsenal de traitements antipaludiques est disponible, mais l’émergence de résistances à ces médicaments chez P. falciparum souligne le besoin de nouveaux composés antipaludiques avec de nouveaux modes d'action. La plasmodione (PD), le composé tête de série des benzylménadiones (bMDs), agit rapidement contre les stades sanguins asexués avec une CI50 dans la gamme des faibles nanomolaires et est active contre les souches P. falciparum multirésistantes. De plus, PD a un faible potentiel d'induction de résistance génétique et présente une activité puissante contre les gamétocytes précoces. En utilisant des essais standard d'alimentation de moustiques sur membrane (SMFA) avec des isolats de P. falciparum de laboratoire et de terrain, nous avons montré que les bMDs peuvent bloquer la transmission du parasite lorsque les parasites sont pré-incubés avec les médicaments avant l'alimentation du moustique. Nos données indiquent également que les deux mécanismes responsables de la résistance à l'artémisinine, c'est-à-dire la diminution de l'absorption de l'hémoglobine et la quiescence, peuvent réduire l'activité antipaludique des bMDs. Cependant, la dihydroartémisinine et les bMD agissent en synergie sur les parasites résistants à l'artémisinine, et nous avons en outre identifié des composés partenaires qui en combinaison, potentialisent l'activité des bMDs pour atténuer la résistance à l'artémisinine et améliorer les propriétés de blocage de la transmission des bMDs. En utilisant les gènes candidats impliqués dans le mode d’action de la PD chez la levure et des parasites adaptés aux médicaments qui ont été sélectionnés lors de l'exposition à la PD, nous avons étudié le mode d'action des PD chez P. falciparum et découvert que la NADH déshydrogénase NDH2 est une flavoenzyme cible des benzylménadiones au stade trophozoïte. Malaria, caused by a protozoan parasite, represents the major cause of morbidity and mortality in endemic area. An arsenal of antimalarial treatments is available, however, resistance is spreading, highlighting the need for new antimalarial compounds with novel modes of action. Plasmodione (PD), an early benzylmenadione (bMD) lead, acts rapidly against asexual blood stages with an IC50 in the low nanomolar range and is active against multidrug-resistant P. falciparum strains. Moreover, PD has a low potential to induce genetic resistance and has potent activity against early gametocytes. Using standard membrane feeding assays (SMFA) with laboratory and field Plasmodium falciparum isolates, we showed that bMDs can block parasite transmission when parasites are pre-incubated with the drugs before mosquito feeding. Our data also indicate that both mechanisms responsible for Artemisinin resistance, i.e. decrease in hemoglobin uptake and quiescence, can reduce bMD antimalarial activity. However, dihydroartemisinin and bMDs act synergistically on artemisinin resistant parasites, and we further identified drug combination partners that potentiate bMD activity to alleviate artemisinin resistance and improve bMD transmission blocking properties. Using yeast genetics and drug-adapted parasites that were selected upon exposure to PD, we investigated the mode of action of PD in Plasmodium falciparum and uncover that the NADH dehydrogenase PfNDH2 is a flavoenzyme target of benzylmenadiones at the trophozoite stage. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 8027858 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 application/pdf 7844471 http://www.theses.fr/2021STRAJ071/document http://www.theses.fr/2021STRAJ071/abes Feufack Donfack Lionel Brice 1990-03-02 FR 262064286 0EFB1S08N33 21726819 4200047 https://theses.fr/2021STRAJ071 2021STRAJ071 https://doi.org/10.70675/e94eae9fz7955z48c9zb295z15c77bf3fdee 2021-12-09 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Blandin Stéphanie MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 086314246 Nsango Sandrine Eveline MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 156372924 Ménard Didier MADS_PRESIDENT_DU_JURY 117629006 Davioud-Charvet Élisabeth MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 100470602 100470602 Lavazec Catherine MADS_RAPPORTEUR_1 089429222 Benoît-Vical Françoise MADS_RAPPORTEUR_2 084759127 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 157771342 561325 ddc:610 Blandin Stéphanie Nsango Sandrine Eveline Ménard Didier Davioud-Charvet Élisabeth Lavazec Catherine Benoît-Vical Françoise École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Modèles Insectes de l'Immunité Innée (Strasbourg) PDF 8027858 confidentialité 2021-12-09 2026-12-08 confidentialité 2021-12-09 2026-12-08 confidentialité 2021-12-09 2026-12-08 confidentialité 2021-12-09 2026-12-08