Note ABES Deciphering the genetic basis of the autism-associated 16p11.2 micro-deletion syndrome and the impact of the Major Vault Protein in association with MAPKinase pathway on brain physiology Analyses des causes génétiques du syndrome de micro-délétion du 16p11.2 et de l’impact de la protéine majeure de la voute (MVP) et de son interaction avec MAPK3 dans la physiologie cérébrale Génétique de la souris Troubles du spectre autistique Anatomie cérébrale Protéine majeure de la voute Mouse genetic studies Autism spectrum disorders Brain anatomy Major vault protein 612.8 616.858 82 Troubles du spectre de l'autisme Génétique Protéines kinases En utilisant des modèles génétiques murins, nous avons cherché à identifier lequel des 30 gènes du locus 16p11.2, associé à l'autisme, provoque des phénotypes neuroanatomiques. Nous montrons, contrairement aux études précédentes, que plusieurs gènes cartographiés dans cette région interagissent pour réguler la taille du cerveau et que les souris femelles présentent beaucoup moins de phénotypes. La protéine majeure de la voûte (MVP) est une protéine hautement conservée présente dans les cellules eucaryotes dont la fonction n'est toujours pas comprise. Dans cette étude,nous montrons que Mvp est le principal gène responsable des phénotypes neuroanatomiques, et qu’il régule la morphologie des neurones, après la naissance et spécifiquement chez les mâles. Nous démontrons également que la double délétion Mvp::Mapk3 restore le phénotype, suggérant que MVP et ERK sont impliqués dans la même voie de signalisation, par un potentiel rétrocontrôle négatif exercé par MVP sur ERK. Nos résultats fournissent la première preuve de l'implication de la voûte dans la régulation de la taille du cerveau des mammifères et des structures limbiques. Using mouse genetic studies, we set out to identify which of the 30 genes causes brain size and neuroanatomical phenotypes at the autism-associated 16p11.2 locus. We show that multiple genes mapping to this region interact to regulate brain size in contrast to previous studies, with female mice exhibiting far fewer neuroanatomical phenotypes. The major vault protein (MVP), the main component of the vault organelle, is a highly conserved protein found in eukaryotic cells, yet its function is not understood. Here, we find MVP expression specific to the limbic system and show that Mvp is the top driver of neuroanatomical phenotypes, regulating the morphology of neurons, postnatally and specifically in male. We also demonstrate that the double hemideletion Mvp::Mapk3rescues the brain size phenotype of Mvp-deficient male mice, suggesting that MVP and ERK are involved in the same signalling pathway in vivo with MVP possibly acting as an upstream regulator for ERK signalling controlling brain size. Our results provide the first evidence for the involvement of the vault organelle in the regulation of the mammalian brain size and limbic structures. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 38106914 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04192524 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2021/KRETZ_Perrine_2021_ED414.pdf http://www.theses.fr/2021STRAJ118/abes https://theses.hal.science/tel-04192524 https://theses.hal.science/tel-04192524 https://theses.hal.science/tel-04192524 https://theses.hal.science/tel-04192524 https://theses.hal.science/tel-04192524 Kretz Perrine 1993-05-22 FR 271658789 https://theses.fr/2021STRAJ118 2021STRAJ118 https://doi.org/10.70675/ec4699f3zaddbz4a82zae25z9e4ec176e037 2021-03-10 Neurosciences Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Yalcin Binnaz MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 174793170 Veinante Pierre MADS_PRESIDENT_DU_JURY 159277507 159277507 Gavériaux-Ruff Claire MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 033786941 Billuart Pierre MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 085139440 Philippe Christophe MADS_RAPPORTEUR_1 120009331 Goutebroze Laurence MADS_RAPPORTEUR_2 113526881 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:610 Yalcin Binnaz Veinante Pierre Gavériaux-Ruff Claire Billuart Pierre Philippe Christophe Goutebroze Laurence École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 38106914