Complexes de coordination pour l’inhibition de protéine kinases de la voie Hippo
Langue Français
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Auteur : Scarpi Luttenauer, Matthieu
Date de soutenance : 04-04-2022

Directeur(s) de thèse : Mobian, Pierre

Président : Faller, Peter
Rapporteur(s) : Ward, Thomas R. - Busca, Patricia

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Chimie de la matière complexe (Strasbourg)
École doctorale : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : Inhibiteurs de protéines kinases, Voie hippo, 1,10-Phénanthroline, Complexes métalliques, Titane (IV), Ruthénium (II), Platine (II)
Mots-clés :
  • Protéines kinases - Inhibiteurs
  • Phénanthroline
  • Complexes métalliques
  • Titane
  • Ruthénium
  • Platine
Résumé : L’objectif de cette thèse a été le développement de complexes métalliques pour l’inhibition ciblée et compétitive de l’ATP des protéine kinases de la voie Hippo. Lors d’une étude préliminaire, la stabilité en milieu aqueux de complexes de titane(IV) construits autour d’un squelette TiO4N2 incorporant des dérivés du ligand 1,10-phénanthroline a été évaluée. L’excellente stabilité de ces complexes nous a ensuite conduits à évaluer la compatibilité du squelette TiO4N2 avec des conditions de réactions de synthèse organique classique. A partir des résultats obtenus, le complexe de titane(IV) a été utilisé comme groupement protecteur pour la synthèse multi-étapes d’une bis-1,10-phénanthroline originale. Dans un second temps, une série de ligands 1,10-phénanthroline fonctionnalisés avec un fragment pyridinone a été synthétisée. Des complexes de titane(IV), ruthénium(II) et platine(II) incorporant ces ligands phénanthroline substitués ainsi qu’une 2,2’-bipyridine dont les deux cycles sont fusionnés entre eux par un fragment amide ont été obtenus. Des tests de viabilité cellulaire ainsi que la modélisation de l’interaction des complexes avec la poche de fixation de la protéine kinase de la voie Hippo MST2 par docking ont été réalisées, afin de sélectionner deux complexes de ruthénium(II) et deux complexes de platine(II). Un des complexes de ruthénium(II) a montré une inhibition significative de la phosphorylation de la protéine YAP, élément central de la voie Hippo. De leur côté, les complexes de platine(II) ont montré une sélectivité pour l’inhibition de la protéine S6K1.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAF013
Type de ressource : Thèse