Note ABES Rational design of allosteric modulators in biomolecular motors : insights into myosins’stability : from molecular modelling to vHTS Conception rationnelle de modulateurs allostériques dans les moteurs biomoléculaires : connaissance de la stabilité des myosines : de la modélisation moléculaire au vHTS Myosines Dynamique moléculaire Allostérie Criblage virtuel Cinétique de liaison Énergie libre de liaison Myosins Molecular Dynamics Allostery Virtual Screening Kinetics of binding Binding free energy 541.2 Myosines Chimie -- Informatique Dynamique moléculaire Allostérie Criblage pharmacologique Les myosines sont des biomoteurs qui contrôlent la vie et le mouvement des cellules, via la conversion de l'énergie chimique en travail mécanique pour se déplacer sur le filament d'actine, par un mécanisme cyclique. Il est crucial de comprendre la transduction chimiomécanique de ces moteurs, mais plusieurs aspects sont inconnus. Le dysfonctionnement des myosines implique de graves maladies, des myopathies aux cancers. Dans cette thèse, nous avons étudié la dynamique de la myosine cardiaque et de la myosineVI dans un état configurationnel spécifique. Nous avons capturé une transition spontanée vers un état intermédiaire différent du cycle dans la myosineVI et la comparaison avec la dynamique de myosine cardiaque a dénoté une plasticité marquée de myosineVI. Nous avons aussi étudié les deux protéines sur le plan pharmacologique, avec de nombreuses méthodes de calcul pour concevoir des activateurs allostériques de la myosine cardiaque et pour réaliser un criblage virtuel sur la myosineVI. Myosins are biomolecular motors that coordinate life and motion in cells, by converting chemical energy into mechanical work to walk on actin filament, via a cyclic mechanism . Undertsanding the chemomechanical transduction in these motors has been crucial for decades, but many features remain unknown. Dysfunction of myosins relates to severe human disorders, from myopathies to cancers, becoming relevant targets. In this thesis we studied the dynamics of cardiac myosin and myosinVI in a peculiar configuration state of the actomyosin cycle. We captured a spontaneous transition towards a different intermediate state of the force generation cycle in myosinVI and comparison with the dynamics of cardiac myosin denoted a remarkable plasticity of the structure. We also investigated the two proteins from a pharmacological point of view, with a wide range of computational approaches to design cardiac myosin allosteric activators and to perform a virtual high throughput screening on myosinVI. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 136694602 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04213557 application/pdf 136112766 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/Galentino_Katia_2022_ED222.pdf http://www.theses.fr/2022STRAF020/abes https://theses.hal.science/tel-04213557 https://theses.hal.science/tel-04213557 https://theses.hal.science/tel-04213557 https://theses.hal.science/tel-04213557 Galentino Katia 1992-09-20 FR 266776019 0EFB1U05CX1 21921604 4200003 https://theses.fr/2022STRAF020 2022STRAF020 https://doi.org/10.70675/a7998a69zc6acz43d1zb035z62a327501473 2022-10-12 Chimie informatique et théorique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Cecchini Marco MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 190234326 Stote Roland MADS_PRESIDENT_DU_JURY 103946640 Houdusse Anne MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 081498748 Horvath Dragos MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 108942368 Cournia Zoé MADS_RAPPORTEUR_1 266776167 Fornili Arianna MADS_RAPPORTEUR_2 200640968 École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 222 156504081 Institut de chimie (Strasbourg ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 15677738X 93771 ddc:540 Cecchini Marco Stote Roland Houdusse Anne Horvath Dragos Cournia Zoé Fornili Arianna École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Institut de chimie (Strasbourg) PDF 136694602 confidentialité 2022-10-12 2023-05-01 confidentialité 2022-10-12 2023-05-01 confidentialité 2022-10-12 2023-05-01 confidentialité 2022-10-12 2023-05-01