Compréhension structurale des complexes de PRMT et de leur régulation du processus de méthylation des arginines
Langue Français
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Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse soumise à l'embargo de l'auteur jusqu'au 13/12/2023 (communication intranet).
 
Auteur : Dursun, Enes
Date de soutenance : 13-12-2022

Directeur(s) de thèse : Chaubet, Guilhem - Wagner, Alain

Établissement de soutenance : Strasbourg
Laboratoire : Conception et application de molécules bioactives (Strasbourg ; 2009-....)
École doctorale : École doctorale Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
 
Discipline : Chimie biologique et thérapeutique
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie

Mots-clés libres : PRMT, Epigénétique, SAM-analogues, Inhibiteurs, Ligation chimique native
Mots-clés :
  • Épigénétique
  • Chimie pharmaceutique
Résumé : La méthylation des arginines par les protéines arginine méthyltransférase (PRMT) est une modification post-traductionnelle très répandue et un mécanisme épigénétique majeur de la régulation des fonctions protéiques dans les cellules eucaryotes. Cette méthylation entraîne une répercussion sur tous les aspects de la biologie cellulaire, y compris le contrôle de la transcription, l’épissage et la maturation des ARNm ou le maintien de l’intégrité du génome. De nombreuses études ont associé la dérégulation du processus de la méthylation des arginines au développement de nombreuses maladies comme les cancers mais aussi les maladies chroniques. Cependant, le manque de données structurales concernant la reconnaissance des substrats des PRMT a freiné l’émergence de ces enzymes comme cible thérapeutique. Par conséquent, caractériser précisément la structure de ces complexes PRMT-substrat et déchiffrer le mécanisme précis de la méthylation des arginines devrait fournir des informations clés sur la reconnaissance du substrat, la sélectivité et la régulation du processus de méthylation des PRMT et déboucher sur l’émergence d’inhibiteurs sélectifs. Afin de répondre à ces attentes, nous avons développé trois approches principales: (i) Synthèse de ligands mimant l’état de transition de la première ou seconde étape de méthylation des différents types de PRMT. (ii) Incorporation des mimes de l’état de transition au sein des substrats entier de PRMT. (iii) Synthèse d’inhibiteurs sélectifs de CARM1.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAF046
Type de ressource : Thèse