Note ABES Développement et applications de réactions d'hétérocycloaddition pour la diversification structurale et le marquage de molécules à visée thérapeutique Development and applications of heterocycloaddition reactions for the structural diversification and labelling of molecules with therapeutic interests Chimie organique Chimie-biologie Hétérocycloadditions Aza-dicétopipérazines Thia-Diels-Alder Organic chemistry Chemical biology Heterocycloadditions Aza-diketopiperazines Thia-Diels-Alder 572 547 Chimie organique Biochimie Lors de cette thèse, nous avons conçu et développé de nouvelles approches basées sur des réactions d’hétérocycloaddition pour la diversification structurale et le marquage de molécules à visées thérapeutique et diagnostique. Nous avons d’abord appliqué la réaction de Povarov à la diversification du squelette aza-dicétopipérazine, une famille de N-hétérocycles sous-représentés dans la littérature. Une vingtaine de structures tétracycliques originales ont été obtenues sous la forme de paires séparables de diastéréoisomères. Par la suite, des aza-dicétopipérazines analogues de dicétopipérazines bioactives ont également été synthétisées dans le but d’identifier des activités biologiques au sein de cette nouvelle famille d’hétérocycles. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’utilisation d’une réaction de thia-Diels-Alder impliquant un phosphonodithioester et un diène exocyclique hautement réactif pour le marquage chimiosélectif de peptides. Cette cycloaddition s'est montrée rapide et efficace nous permettant de l'utiliser avec succès sur différents peptides pour des applications en imagerie nucléaire (Tomographie par Emission de Positons, 18F) et en imagerie optique (fluorophores). Enfin, différentes stratégies « double click » impliquant cette réaction de thia-Diels-Alder ont été étudiées et ont montré des résultats encourageants. During this thesis, we designed and developed new strategies based on heterocycloaddition reactions for the structural diversification and the labelling of molecules with therapeutic and diagnostic applications. We first applied the Povarov reaction to the diversification of the aza-diketopiperazine scaffold, a family of N-heterocycles scarcely represented in the literature. Around twenty original tetracyclic structures were obtained as pairs of separable diastereomers. We then aimed to discover biological activities amongst these N-heterocycles by synthesising aza-diketopiperazine-analogues of bioactive diketopiperazines. In a second part, we focused on the application of a thia-Diels-Alder reaction involving a phosphonodithioester and a highly reactive exocyclic diene to the chemoselective labelling of peptides. This reaction was fast and efficient which led to its successful use on several peptides with fluorine-18 for in vivo Positron Emission Tomography (PET) or fluorophores for in cellulo optical imaging. Finally, a couple a “double click” strategies involving our thia-Diels-Alder reaction were studied and showed promising préliminary results. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 19843780 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04920847 application/pdf 19287836 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/Maujean_Timothe_2022_ED222.pdf http://www.theses.fr/2022STRAF055/abes https://theses.hal.science/tel-04920847 https://theses.hal.science/tel-04920847 Maujean Timothé 1994-06-21 FR 270850457 0805030857R 21918755 4200003 https://theses.fr/2022STRAF055 2022STRAF055 https://doi.org/10.70675/55371194zc5c9z41c4z9402z51774d59c64c 2022-10-27 Chimie biologique et thérapeutique Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Bonnet Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 175826854 Gulea Mihaela MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 083586970 Belmont Philippe MADS_PRESIDENT_DU_JURY 150210213 Girard Nicolas MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 09413006X Taran Frédéric MADS_RAPPORTEUR_1 123982367 Wong Yung-Sing MADS_RAPPORTEUR_2 12279544X École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 156504081 Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 207869 157623483 ddc:570 ddc:540 Bonnet Dominique Gulea Mihaela Belmont Philippe Girard Nicolas Taran Frédéric Wong Yung-Sing École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....) Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....) PDF 19843780 confidentialité 2022-10-27 2024-12-31 confidentialité 2022-10-27 2024-12-31 restriction 2022-10-27 2024-12-31 confidentialité 2022-10-27 2024-12-31 confidentialité 2022-10-27 2024-12-31