Recherche de nouvelles épi-drogues anti-cancéreuses par une approche multidisciplinaire
Langue Anglais
Accéder à la thèseDroits d'accès : non autorisé

Ce document est protégé en vertu du Code de la Propriété Intellectuelle.

Modalités de diffusion de la thèse :
  • Thèse confidentielle jusqu'au 18/07/2026.
 
Auteur : Ciaco, Stefano
Date de soutenance : 18-07-2022

Directeur(s) de thèse : Mousli, Marc - Mély, Yves - Mori, Mattia

Président : Hamiche, Ali
Rapporteur(s) : Montesarchio, Daniela - Gatto, Barbara

Établissement de soutenance : Strasbourg - Università degli studi (Sienne, Italie)
Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
École doctorale : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
 
Discipline : Aspects cellulaires et moléculaires de la biologie
Classification : Sciences de la vie, biologie, biochimie, Médecine et santé

Mots-clés libres : Modélisation moléculaire, Biophysique et biologie cellulaire et moléculaire
Mots-clés :
  • Méthylome
  • Cancer - Génétique
  • Expression génique
Résumé : Les schémas de méthylation de l'ADN sont des marques épigénétiques importantes qui établissent l'identité cellulaire et régulent l'expression des gènes. La méthylation anormale de l'ADN est une caractéristique du cancer, mais sa nature réversible en fait une cible anticancéreuse potentielle. Les profils de méthylation de l'ADN sont fidèlement répliqués par DNMT1 qui est guidé par UHRF1 sur des duplex hémi-méthylés (HM). La haute sélectivité de UHRF1 pour les motifs HM CpG repose sur la capacité de son domaine SRA à reconnaître et retourner sélectivement les méthylcytosines(5mCs). UHRF1 est surexprimé dans plusieurs types de cancer et favorise l'extinction des gènes suppresseurs de tumeurs (TSG). Dans ce contexte, l'objectif de ma thèse était de trouver de nouveaux et puissants inhibiteurs de retournement de bases UHRF1-SRA basés sur l'échafaudage UM63 précédemment identifié. Pour atteindre cet objectif, une approche multidisciplinaire a été adoptée incluant criblage virtuel, modélisation moléculaire, caractérisation biophysique, techniques de biologie cellulaire et moléculaire. L'ensemble des tests a mis en évidence deux composés positifs des familles des anthracènes et des imidazoquinolines qui inhibent le retournement de base induit par le SRA, empêchant ainsi le recrutement de DNMT1 et, par conséquent, une diminution du niveau global de méthylation. De plus, ces composés ont présenté une activité antiproliférative en favorisant l'apoptose sur différentes lignées cellulaires cancéreuses mais pas sur les cellules normales. En parallèle, les caractéristiques photophysiques de la thiénoguanosine (thG) ont été déchiffrées sous-tendant son utilité en tant que rapporteur exceptionnel pour la surveillance des mouvements locaux et globaux des duplex d'ADN et de leurs interactions avec les protéines.
 
Type de contenu : Text
Format : PDF
 
Entrepôt d'origine : STAR : dépôt national des thèses électroniques françaises
Identifiant : 2022STRAJ045
Type de ressource : Thèse