Note ABES Implication de l'axe CXCL12/CXCR4/CXCR7 dans la dissémination métastatique du cancer colique Implication of the CXCL12/CXCR4/CXCR7 axis in metastatic dissemination of colon cancer CXCL12 CXCR4 CXCR7 Tumeurs Métastases CRISPR-Cas9 CXCL12 CXCR4 CXCR7 Tumors Metastasis CRISPR-Cas9 616.994 572.8 Cancer colorectal Génétique Récepteurs CXCR4 Métastases Mécanisme d'action Bien que des stratégies de dépistages et des nouvelles combinaisons de traitements aient été mises en place, la survie des patients présentant des métastases au diagnostic reste encore faible. La chimiokine CXCL12 et ses récepteurs CXCR4 et CXCR7 sont décrits pour leur implication dans plusieurs cancers mais le rôle spécifique de chaque récepteur reste encore à préciser. Pour préciser leur rôle respectif dans la dissémination métastatique du cancer colique, nous avons cherché à invalider les gènes de CXCR4 et/ou CXCR7 par CRISPR-Cas9. Parmi les clones générés, nous avons obtenu des clones ayant perdu totalement ou partiellement l’expression de CXCR4 mais aucun clone invalidé pour CXCR7 ou les deux récepteurs. En étudiant les conséquences fonctionnelles de cette invalidation, nous avons montré qu’in vitro, la perte/baisse de l’expression de CXCR4 n’a pas d’impact sur la prolifération cellulaire, mais elle diminue fortement la migration, l’invasion et la migration trans-endothéliale des cellules. D’autre part, nous avons montré que cette perte/diminution d’expression affecte l’expression de certaines MMP, intégrines, gènes de l’EMT et inhibe l’activation de la Rac1 et de la voie de signalisation associée à Akt et dans une moindre mesure celle associée à Erk1/2. Par ailleurs, in vivo, la perte de CXCR4 diminue fortement la formation de tumeurs caecales et de métastases hépatiques et pulmonaires dans des xénogreffes orthotopiques et intraveineuses chez la souris. Although screening strategies and new treatment combinations have been developed, the survival of patients with metastatic disease at diagnosis remains poor. The chemokine CXCL12 and its receptors CXCR4 and CXCR7 have been described to be involved in several cancers but the specific role of each receptor remains to be clarified. To precise their respective roles in the metastatic dissemination of colon cancer, we aimed to invalidate the CXCR4 and/or CXCR7 genes by CRISPR-Cas9. Among the clones generated, we obtained clones that totally or partially lost CXCR4 expression, but no clones invalidated for CXCR7 or both receptors. By studying the functional consequences of this invalidation, we showed that in vitro, the loss/decrease of CXCR4 expression does not impact cell proliferation, but it strongly reduces migration, invasion and trans-endothelial migration of cells. Furthermore, we have shown that this loss/decrease of expression affects the expression of certain MMPs, integrins, EMT genes and inhibits the activation of Rac1 and the Akt-associated signaling pathway and to a lesser extent the one related to Erk1/2. Furthermore, in vivo, loss of CXCR4 strongly inhibits caecal tumor formation and liver and lung metastasis in orthotopic and intravenous xenografts in mice. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 7065093 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-05132706 application/pdf 7000926 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/Goita_Aissata_Aimee_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ050/abes https://theses.hal.science/tel-05132706 https://theses.hal.science/tel-05132706 https://theses.hal.science/tel-05132706 Goïta Aïssata Aimée 1991-10-22 FR 265895553 086MMP00BB5 21718303 4200047 https://theses.fr/2022STRAJ050 2022STRAJ050 https://doi.org/10.70675/123edc57z148bz4ab8za1acz9b2ef96da820 2022-06-24 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Guenot Dominique MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 072650966 Dontenwill Monique MADS_PRESIDENT_DU_JURY 122320530 Balabanian Karl MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 156891492 156891492 Ferrand Audrey MADS_RAPPORTEUR_1 087273209 Dedieu Stéphane MADS_RAPPORTEUR_2 072319038 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 528129 176976175 ddc:610 ddc:570 Guenot Dominique Dontenwill Monique Balabanian Karl Ferrand Audrey Dedieu Stéphane École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023) PDF 7065093 confidentialité 2022-06-24 2022-12-24 confidentialité 2022-06-24 2022-12-24 restriction 2022-06-24 2025-06-24 restriction 2022-06-24 2025-06-24 confidentialité 2022-06-24 2022-12-24