Note ABES Unravelling the role of androgens in skeletal muscle progenitor cells and myofibers Rôle des androgènes dans les cellules souches musculaire et myofibres Muscle squelettique Myofibres Cellules satellites Quiescence Cellules souches Differenciation Régénération musculaire Métabolisme Skeletal muscles Myofibers Satellite cells Quiescence Stem cells Differentiation Muscle regeneration 571.6 571.74 Androgènes Récepteurs Hormones stéroides -- Récepteurs Cellules souches Les androgènes sont des hormones stéroïdes qui exercent des fonctions pléiotropes chez les mammifères, notamment sur la prolifération cellulaire, la mise en place des caractéristiques sexuelles et du comportement, le métabolisme, ainsi que le contrôle de la masse et de la force musculaire. Les effets de ces hormones sont relayés par le récepteur des androgènes (AR), qui appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires. Les muscles squelettiques sont principalement composés de myofibres contractiles et d'une population de progéniteurs musculaires résidant dans un état quiescent à leur périphérie, appelés cellules satellites (SatC). Dans cette étude, nous montrons que AR contrôle les principales voies métaboliques dans la fibre musculaire, y compris la glycolyse et l'oxydation des acides gras. En l'absence d'AR, le muscle ne parvient pas utiliser le glucose, ce qui maintient ses niveaux sanguins à un niveau très élevé, mais catabolise les acides aminés, augmentant le stress oxydatif et la production d'ammoniac, ce qui a pour effet d’altérer les fonctions mitochondriales. Ainsi, notre étude révèle que AR contrôle le métabolisme des myofibres, protégeant les souris du développement du diabète de type 2. De plus, nos données montrent qu'en l'absence de AR les SatC ne maintiennent pas leur quiescence dans des conditions homéostatiques et présentent des défauts dans leur niche. Nos données du cistrome de AR montrent que ce dernier contrôle l'expression des principaux gènes impliqués dans la dormance des SatC, notamment Pax7 et Klf7. Une fois activées, la prolifération des SatC dépourvues de AR est dérégulée, conduisant à long terme à la perte de la population de cellules progénitrices. En outre, au cours de la régénération musculaire, les SatC génèrent des myofibres dystrophiques avec des défauts dans la capacité de contraction en l’absence de AR. Dans l'ensemble, cette étude nous a permis d’éclaircir les mécanismes moléculaires et cellulaire par lesquels AR régule l’homéostasie musculaire, et ouvriront de nouvelles voies dans le traitement de myopathies et maladies métaboliques. Androgens are steroid hormones that exert pleiotropic functions in mammals, including cell proliferation, development of sexual characteristics and behavior, metabolism, as well as the control of muscle mass and strength. The effects of these hormones are mediated by the androgen receptor (AR), which belongs to the nuclear receptor superfamily. Skeletal muscles (Skm) are mainly composed of contractile myofibers and a population of muscle progenitors residing in a quiescent state named satellite cells (SatC). In this study, we unveil that AR control main metabolic pathways in Skm fiber, including glycolysis and fatty acid oxidation. In the absence of AR, Skm fails to utilize energy sources keeping blood glucose levels very high, but enhances amino acid consumption, that generates oxidative stress, ammonia production, thereby affecting mitochondrial functions. Thus, we establish that AR controls myofiber metabolism and homeostasis, protecting mice from the development of type-2diabetes. Moreover, our data in SatC show that in the absence of AR cells do not sustain quiescence in homeostatic conditions and exhibit defects in their niche. Our cutting-edge AR cistrome data show that it controls the expression of main genes involved in SatC dormancy including Pax7, and Klf7. Upon activation, AR deficient SatC showed deregulated proliferation leading in the long term to the loss of the stem cell population. In addition, SatC generated dystrophic myofibers with defects in contraction capacity in mutant mice.Taken together, our data present AR as key regulator of skeletal muscle homeostasis in physiological and regenerative conditions through control of muscle progenitor cell integrity and myofiber metabolic activity. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 17670580 Université de Strasbourg Strasbourg 2022-12-31 https://theses.hal.science/tel-05036799 application/pdf 17701645 https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/Ghaibour_Kamar_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ051/abes https://theses.hal.science/tel-05036799 https://theses.hal.science/tel-05036799 Ghaibour Kamar 1990-10-05 FR 266152287 0CPZRP03686 21715062 4200047 https://theses.fr/2022STRAJ051 2022STRAJ051 https://doi.org/10.70675/564bd23czc1d3z4ba0z936cz40895ea4efe3 2022-09-09 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Metzger Daniel MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 086804901 Plateroti Michelina MADS_PRESIDENT_DU_JURY 120686368 Buj-Bello Ana MADS_RAPPORTEUR_1 231609841 Tuckermann Jan MADS_RAPPORTEUR_2 248241559 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 155263749 93800 ddc:570 Metzger Daniel Plateroti Michelina Buj-Bello Ana Tuckermann Jan École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) PDF 17670580 confidentialité 2022-09-09 2024-12-31 confidentialité 2022-09-09 2024-12-31 restriction 2022-09-09 2024-12-31 confidentialité 2022-09-09 2024-12-31 confidentialité 2022-09-09 2024-12-31