Note ABES Rôle et ciblage de HIF-2a dans les gliomes de haut-grade pédiatrique de la ligne médiane Role of HIF-2a and its targeting in pediatric midline high-grade gliomas Gliomes de haut-grade H3.3K27M Hypoxie Neurones Modèles High-grade glioma H3.3K27M Hypoxia Neurons Models 616.99 618.92 573.8 Gliomes Thérapeutique Chez l'enfant Gliomes Résistance aux médicaments Protéine HIF-2 Les gliomes diffus de la ligne médiane (DMG) porteurs de la mutation driver H3.3K27M sont des tumeurs cérébrales incurables. Cette agressivité est en partie liée à l’hypoxie intratumorale et à l’activation des facteurs induits par l’hypoxie (HIF), en particulier HIF-2α. De précédentes études ont suggéré que HIF-2α était un marqueur de résistance tumorale à des thérapies ciblant la voie mTor/HIF-1α. Cependant, le rôle de HIF-2α dans les DMG pédiatriques reste peu connu et peu de modèles d’étude permettent de mimer leur microenvironnement hypoxique. Ce travail de thèse a consisté à : 1) Développer des modèles in-vitro 2D et 3D à partir de lignées dérivées de patients (PDCLs) et y intégrer l’hypoxie intratumorale et les interactions avec les réseaux neuronaux et les cellules gliales. 2) Explorer et caractériser les voies de signalisation modulées par HIF-2α et montrer que les inhibitions combinées des facteurs HIF-1α et HIF-2α par des traitements associant irinotecan et PT2385 permettent de diminuer la prolifération et l’invasion de ces tumeurs et pourrait contribuer à leur radiosensibilisation. Diffuse midline (DMGs) and brainstem (DIPGs) high grade gliomas (HGG) bearing the H3.3K27M driver mutation are incurable brain tumors. This aggressiveness is notably linked to intratumoral hypoxia and the activation of Hypoxia inducible factors (HIF), particularly HIF-2α. Previous studies have underlined that HIF-2α is a marker of tumor resistance to therapies targeting the mTor/HIF-1α pathway. However, the role of HIF-2α in pediatric HGG is still unknown and few study models allow to mimic the hypoxic microenvironment of DMGs and DIPGs. This work consisted in: 1) Developing 2D and 3D in-vitro models from patient-derived cell lines (PDCLs) to mimic tumor heterogeneity and integrate intratumoral hypoxia and interactions with neural networks and glial cells ; 2) Explore and characterize the signaling pathways modulated by HIF-2α in DMGs and DIPGs and demonstrate that the combined inhibitions of the HIF-1α and HIF-2α factors by irinotecan and PT2385 treatments reduce proliferation and invasion of these tumors and could contribute to their radiosensitization. Electronic Thesis or Dissertation Text fr PDF 95776871 Université de Strasbourg Strasbourg 2023-12-31 https://theses.hal.science/tel-04416421 application/pdf https://publication-theses.unistra.fr/public/theses_doctorat/2022/FUCHS_Quentin_2022_ED414.pdf http://www.theses.fr/2022STRAJ060/abes https://theses.hal.science/tel-04416421 https://theses.hal.science/tel-04416421 https://theses.hal.science/tel-04416421 https://theses.hal.science/tel-04416421 https://theses.hal.science/tel-04416421 Fuchs Quentin 1993-04-20 FR 258040343 1504008875F 21104821 4200047 https://theses.fr/2022STRAJ060 2022STRAJ060 https://doi.org/10.70675/be0bde8bzaab7z4b1fz8704zbcdc0c236054 2022-10-10 Sciences de la vie et de la santé Strasbourg 131056549 Doctorat Docteur es non oui Entz-Werlé Natacha MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 074025457 Dantzer Françoise MADS_PRESIDENT_DU_JURY 139532145 Pasquier Eddy MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 113702590 Grill Jacques MADS_RAPPORTEUR_1 156048655 Castets Marie MADS_RAPPORTEUR_2 119366436 École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 414 156502844 Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 230334857 543258 ddc:610 ddc:570 Entz-Werlé Natacha Dantzer Françoise Pasquier Eddy Grill Jacques Castets Marie École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg) PDF 95776871 confidentialité 2022-10-10 2023-11-01 confidentialité 2022-10-10 2023-11-01 confidentialité 2022-10-10 2023-11-01 confidentialité 2022-10-10 2023-11-01